Associació Catalana Síndrome de Williams > El SW > Genética
En la mayor parte de los casos, el paciente es la única persona afectada de la familia (casos esporádicos). En circunstancias excepcionales, el síndrome se ha presentado en familias porque una persona afectada se lo ha trasmitido a su hijo o hija. Este modo de transmisión se denomina autosómico (porque el rasgo está en un cromosomano sexual o autosoma) dominante (porque aunque el otro cromosoma sea normal se manifiesta el cuadro clínico). El riesgo de transmisión de una persona afectada a sus hijos es del 50%. Es decir, la mitad de sus hijos heredarían la enfermedad, de una manera aleatoria (como la posibilidad de que salga cara o cruz en una moneda) e independiente de cual sea el sexo.
La enfermedad está causada por una deleción heterocigota en el cromosoma 7, en la región 7q11.23. En los casos esporádicos (la gran mayoría), la deleción puede haber ocurrido tanto en el cromosoma de origen paterno como en el de origen materno. El mecanismo de producción de la deleción viene precedido por un apareamiento erróneo de las duplicaciones segmentarias que flanquean el intervalo crítico en el cromosoma 7. La región que se deleciona en la mayoría de los casos (92%) contiene 1’55 Mb de secuencia (algo más de millón y medio de nucleótidos) y codifica para aproximadamente 26-28 genes. Un 8% de casos tienen una deleción algo mayor, 1’81 Mb, aunque los genes funcionales incluidos siguen siendo 28. Sólo el 1% de las personas con rasgos de SW presentan una deleción atípica y en la mayoría de los casos se asocia a un cuadro clínico algo diferente, bien más leve en el caso de deleciones menores o más severo en el caso de deleciones mayores. Se han encontrado algunos casos sin deleción y con un fenotipo bastante típico de SW, que presentan otro reordenamiento en la región sin pérdida de material genético que está todavía sin caracterizar en detalle. Aparentemente se trata de una inversión con un punto de rotura en el intervalo crítico y otro en la región telomérica fuera de dicha región. Todavía no se ha caracterizado del todo y no hay una prueba diagnóstica específica para su detección.
La deleción se produce como consecuencia del alineamiento anormal de los dos cromosomas 7 inducido por estas duplicaciones segmentarias durante la división celular que da lugar al espermatozoide en el varón o al óvulo en la mujer (meiosis). El entrecruzamiento (intercambio de material genético) que suele ocurrir normalmente entre ambos cromosomas 7, puede acontecer de una manera desigual en el caso de mal alineamiento de las secuencias, resultando en una rotura con pérdida del fragmento (deleción) localizado entre las duplicaciones segmentarias en el cromosoma resultante que va al óvulo o espermatozoide. En algunos casos, el problema de alineamiento anormal ocurre en un solo cromosoma 7 (en lugar de entre ambos cromosomas) con el mismo resultado. Estos reordenamientos se producen con igual frecuencia en padres o madres.
Las duplicaciones segmentarias que predisponen a los reordenamientos existen en todos los seres humanos y son un producto de la evolución normal del genoma. Se ha visto recientemente que aproximadamente 1/3 de padres o madres trasmisoras de la deleción presentan una variante cromosómica en la región 7q11.23. La variante más frecuente (25-30% de padres trasmisores) es una inversión de todo el intervalo (unos 2Mb) comprendido entre las duplicaciones segmentarias externas. Otra variante (5-6% de padres trasmisores) es la existencia de deleciones en las duplicaciones segmentarias de la región sin incluir genes de copia única. Ninguna de estas variantes afecta por tanto a genes ni se asocian a fenotipo. Sin embargo, parece que su existencia en portadores supone un factor de riesgo adicional a que se produzca la deleción en los espermatozoides u óvulos que dicha persona produzca, afectando a su hijo o hija.
Este riesgo de recurrencia (u ocurrencia) algo mayor todavía se debe establecer con precisión, aunque los datos epidemiológicos existentes y los hallazgos moleculares permiten estimar que no es muy elevado, probablemente en el rango de 1 cada 1.000 gestaciones. No parece por tanto que la detección de los alelos de riesgo vaya a tener una gran utilidad para el asesoramiento genético.
La probabilidad de recurrencia del SW en gestaciones sucesivas de padres normales, o de otros miembros de la familia es muy baja. El riesgo es quizá el mismo que la incidencia de la enfermedad en la población, 1 cada 7.500 recién nacidos (si se documenta mecanismo intercromosómico). Sin embargo, por la posibilidad que la mutación haya ocurrido en una mitosis previa a la meiosis (mecanismo intracromosómico) y haya mosaicismo germinal, se suele dar un riesgo de recurrencia tras el caso índice de hasta un 1%. Las personas con SW presentan un riesgo de transmitirles la deleción y por lo tanto la enfermedad, al 50% de sus hijos.
El elevado número de genes y la falta de conocimiento detallado sobre los mismos y su función no permite, de momento, establecer con certeza la contribución de cada gen a las características clínicas del síndrome. La única excepción es el gen ELN, cuya presencia en hemicigosis (delecionado) se sabe que es responsable de los problemas cardiovasculares, de algunos rasgos faciales y otros problemas del tejido conectivo que pueden ocurrir como las hernias, los divertículos en el intestino y vejiga, y la voz de tonalidad algo ronca.
El perfil de comportamiento característico y el retraso psicomotor no se deben a la deleción de ELN sino a otros genes. Todavía, aunque se han formulado hipótesis basadas en la función y expresión de algunos genes delecionados, los datos no son concluyentes. Las mejores pistas sobre la contribución de cada gen se han establecido mediante correlaciones entre el genotipo (la lesión específica del ADN) y el fenotipo (cuadro clínico individual) en pacientes con deleciones atípicas.
También se ha creado modelos animales en los que se ha inactivado alguno de los genes que se delecionan en las personas con SW. Tanto los estudios de correlación genotipo-fenotipo en pacientes, como los modelos animales, sugieren que probablemente se requiere la afectación simultánea de más de un gen (mediante deleción) para que se produzca el cuadro y los genes más importantes para la función neurocognitiva afectada en las personas con SW se deben encontrar al final del intervalo, siendo quizás GTF2I y CYLN2. También LIMK1 puede contribuir el parte a los problemas de integración visual-motora de las personas con SW.
Recientemente se ha encontrado una asociación muy significativa entre la deleción heterocigota del gen NCF1 y la protección contra el desarrollo de HTA en pacientes con SW. Dado que NCF1 codifica una de las subunidades de NADPH (p47phox), implicada en la generación de radicales libres de oxígeno en respuesta al estrés oxidativo, es probable que el mecanismo patogénico de la HTA en el SW esté mediado por el estrés oxidativo crónico en respuesta a una activación mayor del sistema renina-angiotensina secundaria a la rigidez de la pared vascular existente por la disminución de elastina y fibras elásticas. De confirmarse, tratamientos antioxidantes o bloqueadores de la activación de NADPH, podrían tener utilidad para prevenir el desarrollo de HTA en el SW.
Aunque el diagnóstico clínico sea muy evidente, siempre es conveniente la confirmación de la existencia de una deleción por métodos moleculares.
El método más convencional es FISH, con sondas de la región crítica (comercial que contiene ELN y LIMK1, otras no comerciales derivadas de BACs de la región), pero existen métodos alternativos como el uso de microsatélites (precisa muestras de ambos padres) o la qPCR (diversos amplicones de la región).
Mediante diversos estudios, se puede determinar el tamaño exacto de la deleción, el origen parental y la existencia o no de alelos atípicos en los progenitores (inversiones o deleciones de duplicaciones segmentarias). Aunque son muy relevantes para investigación, todavía estos estudios adicionales no tienen unautilidad clínica inmediata demostrada. Están claramente indicados en pacientes de presentación atípica.