Biopersistance et distribution systemique des nanoparticules injectees par voie intra musculaire quelle incidence sur la tolerance a long terme des adjuvants aluminiques
Une nanoparticule (ou particule ultrafine est une particule dont au moins une des dimensions est inferieure a 100 nm. Elles sont fortement suspectees d'avoir des effets negatifs sur l'environnement, et sur la sante quand elles sont inhalees ou qu'elles penetrent le corps via la peau, le tube digestif ou une injection medicamenteuse. Par exemple, nous travaillons sur l'oxyhydroxide d'aluminium (alum) un compose nano cristallin formant des agglomerats, utilise pour ses proprietes d'adjuvant vaccinal depuis 1927. Generalement bien tolere, l'alum pourrait etre a l'origine de troubles chroniques chez des sujets predisposes. Nous avons observe qu'une petite proportion de sujets d'age median ayant recu des vaccins aluminiques presente de facon retardee des myalgies diffuses, un etat d'epuisement chronique et des troubles cognitifs invalidants. Ces symptomes sont associes a la persistance prolongee (jusqu'a 12 ans) de macrophages charges en agregat de nanoparticules d'alum aux sites d'injections i.m. anterieures, constituant une lesion nommee myofasciite a macrophages (MFM) Les manifestations sont celles du syndrome de fatigue chronique/encephalomyelite myalgique (CIM 10 G93.3 de l'OMS) Les troubles cognitifs stereotypes etudies par F. J. Authier rappellent ceux des travailleurs exposes aux particules d'aluminium inhalees. Le tableau clinique de ces patients, dont 650 sont passes dans notre de reference, a ete utilise par Y. Shoenfeld comme paradigme du syndrome auto immun/inflammatoire induit pas les adjuvants (ASIA) Nous venons d'identifier avec B. Mograbi (CNRS, Nice) des facteurs de susceptibilite probablement impliques dans la biopersistance particulierement longue de l'adjuvant chez nos patients. Il s'agit de 7 polymorphismes dans 5 genes de la machinerie la xeno/autophagie impliquee dans la solubilisation intracellulaire des particules minerales (p Nos etudes experimentales ont montre que la longue biopersistance intracellulaire de l'alum concerne aussi bien les particules observees au site d'injection que celles transportees a distance. Chez la souris les particules, telles que des nano hybrides aluminiques fluorescents ou de l'adjuvant marque a l'aide de nano diamants, injectees dans le muscle sont en effet transportees par des cellules de la lignee monocytaire, d'abord vers les ganglions lymphatiques de drainage puis, probablement via le canal thoracique, vers la circulation sanguine, avec une accumulation retardee et progressive dans le cerveau (cellules microgliales) Quoique constante, la penetration cerebrale reste extremement faible en conditions normales ce qui est coherent avec la bonne tolerance generale a l'alum malgre son potentiel neurotoxique. Neanmoins, la biodistribution systemique et cerebrale des particules augmente considerablement sous l'influence de la signalisation MCP 1/CCL2. Notre derniere etude montre une toxico cinetique etonnante de l'alum chez la souris, non dependante de la dose mais apparemment dependante de la taille des aggregats (seuls les petits aggregats de taille bacterienne1 4 mm, plus facilement phagocytes, sont responsables d'une elevation de l'Al cerebral et de troubles du comportement a 6 mois) suggerant que l'intolerance aux adjuvants releve des lois de la toxicologie des petites particules et non de la toxicologie classique liee a la dose.