Synthese de vecteurs peptidiques non viraux vectorisation et ciblage tumoral
Dans l'optique de developper de nouveaux agents bio inspires pour la detection et/ou le traitement des cellules cancereuses, nos travaux se sont tournes vers la synthese de macromolecules peptidiques complexes ayant la capacite de reconnaitre les cellules tumorales. Ces travaux visent a developper des molecules permettant de cibler des particularites cellulaires presentes sur les cellules tumorales dans le but d'obtenir un traitement personnalise via une vectorisation active permettant une augmentation de l'efficacite therapeutique et une reduction intrinseque de la toxicite du traitement. Pour cela, ces biomolecules doivent posseder a la fois un site de reconnaissance pour la liaison avec des proteines presentes a la surface de la cellule cible et un ou plusieurs elements utilises pour detecter et/ou detruire la cible. Ces systemes ont ete elabores a partir d'un chassis moleculaire cyclodecapeptidique presentant des proprietes conformationnelles particulieres. Plusieurs approches ont ete envisagees. La premiere a consiste a rechercher de nouveaux ligands de recepteurs tumoraux en s'inspirant du domaine de reconnaissance d'un anticorps monoclonal therapeutique. Dans ce contexte, nous avons propose la conception de mimes du Rituximab ciblant l'antigene CD20 utilise dans le traitement des lymphomes Non Hodgkinien. Dans la seconde approche, nous avons developpe des vecteurs destines a des applications d'imagerie tumorale. Pour cela, des chassis multivalents presentant des ligands peptidiques RGD ciblant l'integrine alpha v beta 3 ont ete conjugues avec differents agents de detection puis evalues par des techniques d'imagerie telles que la TEP, la TEMP et l'imagerie optique. Toujours dans un but de diagnostic des cellules tumorales, nous nous sommes par la suite tournes vers l'application a la capture cellulaire. Pour cela, une surface d'or a ete modifiee via la formation d'une monocouche organisee SAM Self assembled monolayer presentant des cyclodextrines. Un gabarit peptidique adequat a ainsi permis la capture et le relargage selectif de cellules tumorales mesurees par la technique de microbalance a quartz. Ces memes vecteurs, valides pour le diagnostic ont par la suite ete couples a des peptides cytotoxiques issus d'une proteine pro apoptotique Bax Enfin, une derniere partie a ete consacree a la recherche de nouveaux composes comportant plusieurs elements de ciblage tumoraux. Ces molecules presentent deux ligands de ciblage des recepteurs surexprimes sur la membrane et peuvent ainsi permettre une meilleure selectivite vis a vis des tissus tumoraux.