異喹啉衍生物在自然界中廣泛存在且具有多種生物活性。它們的合成途徑直接影響其結構特徵，進而影響其藥理作用。以下是幾點關於這方面的探討，特別是罌粟鹼和四氫異喹啉衍生物之間的關聯。

### 1. 結構與活性之間的關係

異喹啉及其衍生物的結構特徵對其藥理活性至關重要。不同的取代基、官能基以及環系的改變會影響分子的極性、溶解度及接觸特性，從而影響它們與生物靶標的結合能力。例如，罌粟鹼作為一種著名的異喹啉類生物鹼，具備特有的結構，使其在麻醉與止痛方面具有強效的藥理特性。

### 2. 合成途徑的影響

異喹啉類生物鹼的合成途徑涉及多種反應，例如環化、還原、氧化等，這些反應會決定生成的產物結構。以罌粟鹼為例，其合成涉及從多種前體物質進行環化反應，這些反應中的每一步都可能改變產物的生物活性。例如，合成過程中的氧化或還原步驟，可以影響鹼基的穩定性和活動性。

### 3. 四氫異喹啉的角色

四氫異喹啉作為一種重要的前體，常被用於合成多種異喹啉衍生物。它的結構相對簡單，且化學性質活潑，能夠經由各種化學反應生成多種功能化合物。許多來源自四氫異喹啉的衍生物經過適當的化學變換，能迅速轉變為具有特定藥理活性的化合物，這使得四氫異喹啉成為藥物化學中非常重要的中間體。

### 4. 生物活性的產生機制

異喹啉衍生物的藥理作用可能涉及多種生物機制，包括酶抑制、受體拮抗或激動作用，及對細胞信號傳遞途徑的影響。這些作用常常與其結構直接相關，因為結構的微小變化可能顯著改變它們的相互作用模式。例如，罌粟鹼的結構使其能夠有效與中樞神經系統中的鴉片受體結合，從而發揮止痛效果。

總結來說，異喹啉衍生物的合成途徑不僅影響其化學結構，也直接關聯到它們的藥理活性。罌粟鹼和四氫異喹啉的關聯展示了結構改變如何影響生物活性，這為新藥的開發提供了重要的理論基礎與指導。
異喹啉衍生物在自然界中的生物活性廣泛，請問這些生物鹼的合成途徑是如何影響它們的藥理作用的？特別是罌粟鹼和四氫異喹啉衍生物之間的關聯。
**異喹啉**（英語：Isoquinoline）是由萘中的一個 β-CH 基團被氮替換衍生出來的雜環化合物，與喹啉互為同分異構物，有芳香性。

## 物理性質

異喹啉是無色低熔點片狀結晶、固體或液體，有類似茴香油和苯甲醛混合物的香味，通常存放後顏色會發黃。存在於煤焦油和骨油中。微溶於水，溶於稀酸，能與多種有機溶劑混溶。能隨水蒸氣蒸發。具吸水性。有鹼性，p_K_a = 5.4，鹼性較喹啉強，比吡啶略強，能與各種酸成鹽，其鹽酸鹽熔點 209°C。

## 歷史

1885 年 Hoogewerff 和 van Dorp 從煤焦油喹啉餾分中用分級結晶法獲得了硫酸異喹啉。同年 Gabriel 完成了異喹啉的合成。1914 年 Weißgerber 利用異喹啉和喹啉之間的鹼性差異，發展了一種更為有效的分離方法。

## 生產

工業上主要以煤焦油粗喹啉餾分為原料，通過磺化、分級結晶、過濾、重結晶、氨水分解、洗滌和精餾生產異喹啉。

## 化學性質

異喹啉的化學性質與吡啶和喹啉相似，質子化、烷基化、醯化以及被過氧酸氧化都在 _N_ 原子上進行，親電芳香取代和親核芳香取代反應主要在環上的 _C_ 原子上進行。

### 取代反應

異喹啉的親電芳香取代活性高於吡啶，優先發生在異喹啉環的 5- 和 8 - 位，以 5 - 位產物為主。通過 _N_- 質子化進行苯環上 _C_- 質子化然後進行質子交換，需要硫酸這樣的強酸，而且反應在 C-5 上比 C-8 上快。親核芳香取代在異喹啉的雜環進行，優先發生在 1 - 位。例如，異喹啉經過 Chichibabin 反應可得 1 - 胺基異喹啉；與正丁基鋰發生 Ziegler 反應得到 1 - 正丁基異喹啉，這個反應的一級加成產物 1 - 正丁基 - 1,2 - 二氫異喹啉受稠合苯環的影響而得到穩定，可被分離出來，經硝基苯氧化可在碳上取代，並恢復異喹啉環的芳香性。

異喹啉可以在高溫下通入氫氣流與氫氧化鉀反應而直接羥基化，產物是 1 - 異喹啉酮。

異喹啉 3 - 位的鹵素表現出與鹵代苯相似的性質，但 1 - 位的鹵素具有與 α- 和 γ- 鹵代吡啶相似的敏感性，很容易發生親核芳香取代。例如，1,3 - 二氯異喹啉可選擇性地被甲氧基取代為 1 - 甲氧基 - 3 - 氯異喹啉。然而，3 - 鹵代異喹啉惰性的一個明顯例外是 3 - 溴代異喹啉與胺基鈉通過 ANRORC 機理發生的取代反應，在這個反應中環氮原子變為取代基上的氮原子，生成 3 - 胺基異喹啉。

異喹啉在苯甲醯氯等醯化試劑的作用下，與氰化鉀或三甲基氰矽烷發生 Reissert 反應，生成 Reissert 化合物 2 - 醯基 - 1 - 氰基 - 1,2 - 二氫異喹啉。Reissert 化合物可以發生一系列在合成上有用的轉換。

異喹啉可以與過氧化苯甲醯作用，生成多種苯基異喹啉的混合物。如果用異喹啉正離子為作用物，則可通過它在酸性溶液中與親核性更強的自由基的取代反應，在異喹啉的 1 - 位引入醯基和醯胺基。

### 氧化還原反應

異喹啉被鹼性過錳酸鉀氧化，兩個環都可被降解，得到的是吡啶 - 3,4 - 二甲酸和鄰苯二甲酸的混合物。而在中性介質中用過錳酸鉀氧化，不氧化苯環，只生成鄰苯二甲醯亞胺。苯環上的取代基可以影響氧化反應的結果。

用過氧酸氧化異喹啉，得異喹啉 _N_- 氧化物。

異喹啉可以被催化氫化、氫化試劑或金屬還原；也可以實現選擇性完全還原或部分還原異喹啉的吡啶環或苯環。催化氫化的產物受反應介質酸性的影響很大：在乙酸中，吡啶環選擇性還原生成 1,2,3,4 - 四氫異喹啉；而在濃鹽酸中，苯環被選擇性還原生成 5,6,7,8 - 四氫異喹啉，進一步還原則生成順式和反式十氫異喹啉的混合物。

異喹啉用二乙基氫化鋁或氫化鋁鋰還原可以得到很活潑的 1,2 - 二氫異喹啉；在液氨中用鋰還原則得到 3,4 - 二氫異喹啉。異喹啉鎓離子被質子溶劑中的硼氫化鈉迅速還原生成 1,2,3,4 - 四氫異喹啉，該反應是確定生物鹼結構的一個重要反應。雜環部分迅速被還原，其它可被還原的官能基如羰基可以不受影響。

### 其他反應

異喹啉雜環上的甲基具有 CH 酸性，1 - 位甲基氫酸性大於 3 - 位，因此能夠發生酸或鹼催化的 C-C 鍵形成反應。

異喹啉鎓鹽中的吡啶鎓環較容易進行親核加成，可與富電子的親雙烯體如乙烯基乙醚發生環加成反應。

## 合成

從異喹啉 1 的逆合成分析可以看出，如果從亞胺鍵的斷裂回推，可以通過二羰基化合物 10 作為環合原料。如果算上還原步驟，可用胺基羰基化合物 8 和 4 作為二氫異喹啉的製取原料。另一方面，3,4 - 二氫異喹啉 5 的 C-1 和 C-4 鍵斷裂可以產生合成子 α- 親電性烯胺 7 以及 β- 親電性烯胺 6，它們也可用作親電芳香取代環化的原料。

因此，異喹啉及其衍生物的合成方法有：

1、(2 - 甲醯苯基) 乙醛及類似的二羰基化合物與氨發生環化反應生成異喹啉（合成子 10）。如果用羥胺、肼或一級胺代替氨，則可分別得到異喹啉 _N_- 氧化物、_N_- 內銨鹽和 _N_- 取代的異喹啉鎓離子。

2、Bischler-Napieralski 反應：2 - 芳基乙胺與醯氯或酸酐反應生成醯胺，然後在失水劑作用下環化生成 3,4 - 二氫異喹啉，然後脫氫生成 1 - 取代的異喹啉（合成子 7）。

Pictet-Gams 反應：上述反應的改進法，用 β- 甲氧基或 β- 羥基芳乙胺進行反應，可不經氧化或脫氫，直接得到異喹啉類化合物。反應中有㗁唑啉中間體生成。

3、Pictet-Spengler 反應：2 - 芳基乙胺與醛在酸催化下生成亞胺，然後亞胺在酸催化下環化生成 1,2,3,4 - 四氫異喹啉，脫氫得到異喹啉（合成子 7）。

4、Pomeranz-Fritsch 合成：芳醛與胺基乙縮醛縮合生成亞胺，亞胺在酸催化下環化為雜環上無取代基的異喹啉（合成子 6）。

## 用途

用作合成藥物、染料、殺蟲劑的中間體及氣相色譜固定液。

異喹啉衍生物廣泛存在於自然界中，目前已知的異喹啉生物鹼有 1000 多種，是已知生物鹼中最大的一類。它們多以異喹啉或四氫異喹啉為母核，又可根據連接基團而細分為異喹啉類、苯甲基異喹啉類、雙苯甲基異喹啉類、阿撲芬類、原小檗鹼類、普羅托品類、吐根鹼類、α- 萘菲啶類和嗎啡類生物鹼等九類。

有許多藥物是異喹啉的衍生物。著名的異喹啉類生物鹼罌粟鹼，至今仍是重要的解痙藥。抗抑鬱藥諾米芬辛和抗血吸蟲藥吡喹酮是從四氫異喹啉衍生而來。

## 內文注釋

## 參考資料
**四氫異喹啉**（英文：Tetrahydroisoquinoline，縮寫：TIQ 或 THIQ）是一種有機化合物，化學式為 C9H11N。它屬於仲胺類，由異喹啉經氫化而得。它是一種無色粘稠液體，可與大多數有機溶劑混溶。在許多生物活性化合物和藥物中都會遇到四氫異喹啉結構。

## 反應

作為仲胺，四氫異喹啉具有弱鹼性，與強酸形成鹽。四氫異喹啉脫氫可生成異喹啉，加氫可生成十氫異喹啉。與其他仲胺一樣，四氫異喹啉可以在二氧化硒的催化下使用過氧化氫氧化成相應的硝酮。

## 毒理學

四氫異喹啉的衍生物可能作為某些藥物的代謝產物在體內形成，這曾被認為與酒精中毒的發展有關。這一理論現在已被質疑，不再被科學界普遍接受，但神經毒性四氫異喹啉的衍生物（如 norsalsolinol）的內源性生產仍然被研究為帕金森氏病等某些疾病的可能原因。 **比施勒－納皮耶拉爾斯基反應**（**Bischler-Napieralski reaction**）是合成含有異喹啉環系的生物鹼類天然產物最廣泛應用的方法。此外，本反應也頻繁應用於以醯基吲哚乙胺合成咔啉。

## 反應過程

* _N_- 苯乙基醯胺（或稱：_N_- 醯基 -β- 苯乙胺）在無水惰性溶劑，如苯、甲苯、硝基苯、氯仿、四氫呋喃、苯並四氫萘中，與三氯氧磷（POCl3）、氯化鋅（ZnCl2）或五氧化二磷（P2O5）等縮合劑共熱，發生分子內縮合，脫水環化，生成二氫異喹啉衍生物。
* 如果 α- 位有一個羥基，在反應過程中失去一分子水而生成 3,4 - 二氫異喹啉衍生物。

　
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## 反應機理

　
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LA = 路易斯酸，如三氯氧磷、氯化鋅等。

## 應用

這個反應曾被用於合成罌粟鹼和利舍平。

## 參見

* 化學反應列表
* Pictet-Spengler 異喹啉合成

## 參考資料 ## 四氫異喹啉

四氫異喹啉結構存在於許多藥物中，例如筒箭毒鹼（種神經肌肉阻滯藥）。基於 4 - 取代四氫異喹啉的藥物包括諾米芬辛和雙氯芬辛。它們可以通過苄胺與鹵化苯乙酮的 N - 烷基化來製備。天然存在的四氫異喹啉包括車瑞靈和寬葉啉。

Esproquin 由四氫異喹啉製成，憑藉其 α- 腎上腺素能阻滯特性顯示出降壓活性。

## 參考文獻 ## 種類與分布

主要的種類有打碗花精族、莨菪鹼、山莨菪鹼、樟柳鹼、東莨菪鹼、芽子鹼及其衍生物（如古柯鹼等古柯屬生物鹼）等。

大量莨菪烷類生物鹼具有一定的生物毒性，如打碗花精族物質廣泛分布於原產亞洲的茄子、原產美洲的馬鈴薯、番薯、番茄、辣椒、菜椒等常見蔬果糧食中。Solanum dimidiatum 茄與 Solanum kwebense 茄所含的打碗花精族物質分別被懷疑與南非狂牛症及 maldronksiekte 症的促發相關，儘管尚未找到確鑿的因果型證據。

生物鹼主要集中在茄科茄族的天仙子亞族和向陽花亞族以及曼陀羅族植物中。研究表明，矮莨菪和青海矮莨菪是兩種極有價值的原料植物。它們不僅含鹼量高，而且所含的成分幾乎均可供工業利用，值得今後進一步研究發展。

芽子鹼及其衍生物屬於管控藥物，包含多種常見毒品，如古柯鹼。

## 參考資料