Cyanocobalamine is een veelgebruikte vorm van vitamine B12. Het is de meest gebruikte vorm van vitamine B12 in voedingssupplementen en farmaceutische producten, vanwege de grote stabiliteit en de lage kosten. Het kristalliseert gemakkelijk en is daarom makkelijk op te zuiveren nadat het geproduceerd is via bacteriële fermentatie. Bij de productie wordt gefiltreerd over actieve koolstof, waardoor cyanide sterk gebonden wordt aan het cobalt ion van vitamine B12, zodat het inactieve cyanocobalamine ontstaat.
Omdat cyanocobalamine zo'n populaire vorm van vitamine B12 is, gaan veel mensen er onterecht van uit dat cyanocobalamine identiek is aan vitamine B12. Dat is niet waar, het is één van de vormen ervan. Cyanocobalamine komt zelfs vrijwel niet voor in de natuur en kan als zodanig niet worden gebruikt door het menselijk lichaam. Pas na afsplitsing van de cyanidegroep en omzetting in één van de metabolisch actieve vormen van vitamine B12 (methylcobalamine of adenosylcobalamine) kan het lichaam deze vorm van vitamine B12 gebruiken.
Cyanocobalamine is een reukloze, dieprode, kristallijne, hygroscopische verbinding. Het lost matig in water en slecht in alcohol op en helemaal niet in organische oplosmiddelen als aceton, chloroform en ether. Door de grote omvang van de molecule wordt het geclassificeerd als macrocyclische verbinding.
In het lichaam kan het worden omgezet in de metabolisch actieve vormen van vitamine B12: methylcobalamine en adenosylcobalamine, waarbij cyanide vrijkomt (zij het in minieme hoeveelheden).
De twee biologisch actieve vormen van vitamine B12 zijn methylcobalamine in het cytosol en adenosylcobalamine in de mitochondriën. Vitamine B12 zit alleen in dierlijke voeding (runderlever, makreel en rundvlees - aanbevolen dagelijkse hoeveelheid adh), maar ook injecties met hydoxycobalamine kunnen worden gebruikt als bron van vitamine B12. Multivitamines bevatten meestal cyanocobalamine, waarbij de cobaltkatalysator sterk verbonden is met cyanide en dat maakt B12 inactief. Tegenwoordig zijn de bioactieve vormen van vitamine B12 beschikbaar, zoals methylcobalamine en adenosylcobalamine van Solgar of Vitals.
B12 cyanocobalamine wordt toegevoegd aan voeding[1], zoals babymelkpoeder, ontbijtgranen, energiedrank, soja melk, vegetarische vleesvervangers, kippenvoer[2] en varkensvoer[3] en viskweekvoer[4]. Vitamine B12 wordt inactief door waterstofcyanide HCN en stikstofmonoxide NO in sigarettenrook. Vitamine B12 wordt inactief door distikstofmonoxide N2O, beter bekend als lachgas en gebruikt voor anesthesie en als party drug. Vitamine B12 gaat stuk en wordt inactief door magnetron[5] verwarming - Dit alles leidt tot vitamine B12-tekort en ernstige ziekten, speciaal bij baby's en bejaarden.
Slechts 1% van het vrije cyanocobalamine wordt omgezet in de actieve vorm methylcobalamine, dat cofactor is in het methioninesynthase-enzyme. Cofactoren zijn vaak vitamines of worden gemaakt van vitamines. Het kan zijn dat meer dan 50% van de methioninesynthase-enzymemoleculen in het cytosol het inactieve cyanocobalamine bevatten. Eiwitten kunnen waarschijnlijk niet het onderscheid maken tussen bioactief en inactief B12. Cyanide is zichtbaar als CN-ligand van B12 in het haptocorrine (PDB 4KKI)-eiwitmolecuul.
B12 methylcobalamine en 5-methyltetrahydrofolaat zijn nodig voor methioninesynthase om in de methioninecyclus een methylgroep van 5-methyltetrahydrofolaat over te dragen aan homocysteïne, waarbij tetrahydrofolaat (THF) ontstaat. Homocysteïne wordt hierbij omgezet in methionine, dat gebruikt wordt om S-adenosylmethionine SAMe te maken.
SAMe is de universele methyldonor en wordt gebruikt voor DNA-methylering en voor het maken van fosfolipide celmembranen, choline, sfingomyeline, en acetylcholine en andere neurotransmitters. Methionine is ook het startcodon (AUG) in de genetische code, en daarom begint eiwitsynthese met methionine.
THF is nodig voor DNA-synthese en een tekort aan THF is vooral merkbaar bij de productie van rode bloedcellen, waarvan er 2,4 miljoen per seconde moeten worden aangemaakt. B12 is nodig om pernicieuze anemie te voorkomen, omdat het maken van THF voor DNA-synthese afhankelijk is van B12. Voldoende folaat in de voeding kan dit effect van B12-tekort maskeren, omdat folaat kan worden omgezet in THF.
Dit deel van de biochemie in het cytosol heeft nood aan voldoende vitamine B12 methylcobalamine, folaat, choline en magnesium - ATP.
In de 'transsulfuration pathway' wordt homocysteïne eerst omgezet in cystathionine en daarna in cysteïne en propionyl-CoA. De stofwisseling van propionyl-CoA gebeurt in de mitochondriën en heeft B12 adenosylcobalamine nodig om succinyl-CoA te maken. Als de omzetting van propionyl-CoA in succinyl-CoA in de mitochondriën stagneert door B12-tekort, geeft dat een toename van methylmalonzuur MMA in het bloed. Een toename in het bloed van homocysteïne en methylmalonzuur MMA wijzen dus allebei op een vitamine B12-tekort.
LDL cholesterol is een lipoproteïne dat door cellen gebruikt wordt om in mitochondriën ATP-energiemoleculen te maken. Statines kunnen spierpijn geven. LDL is niet een type cholesterol, maar is meer een container die vet, cholesterol en vitamine D vervoert naar alle weefsels van het lichaam.
B12 adenosylcobalamine is nodig als cofactor in het methylmalonyl-CoA mutase MUT-enzyme. Uit cholesterol en proteïne wordt propionyl-CoA gemaakt, dat wordt omgezet in methylmalonyl-CoA. Daarna maakt het MUT-enzyme er succinyl-CoA van, dat nodig is om heem voor hemoglobine te maken. Succinyl-CoA versterkt ook de citroenzuurcyclus en levert ATP-energiemoleculen. B12 is nodig om hart- en vaatziekten te voorkomen, omdat de verwerkng van cholesterol en het maken van ATP deels afhankelijk is van B12. B12 is nodig om bloedarmoede te voorkomen, omdat het maken van porfyrine en heem in mitochondriën voor hemoglobine in rode bloedcellen afhangt van succinyl-CoA dat gemaakt wordt door B12 adenosylcobalamine.
Slechte absorptie van B12 is mogelijk gerelateerd aan coeliakie. De absorptie van vitamine B12 gaat achtereenvolgens met 3 verschillende eiwitmoleculen: Haptocorrine, Intrinsieke Factor en transcobalamine II. De structuur van deze eiwitmoleculen is beschikbaar in de Protein Data Bank PDB. Gebruik de Simple Viewer en daarna Shift+Muis = Zoom en Ctrl+Muis = Move om deze eiwitstructuren te bestuderen. Haptocorrine (PDB 4KKI) - Intrinsieke Factor (PDB 3KQ4) - transcobalamine II (PDB 2BB5).
De enzymen die B12 als ingebouwde cofactor gebruiken zijn methylmalonyl-CoA-mutase (PDB 4REQ) en methioninesynthase (PDB 1Q8J).
Dit is vergelijkbaar met koolstofmonoxidevergiftiging van ijzer Fe2+ in deheem B van hemoglobine (PDB 1GZX), waar normaal zuurstof O2 wordt gebonden.
Dit is vergelijkbaar met cyanidevergiftiging van ijzer Fe2+ in heem A van cytochroom-c-oxidase-Complex IV (PDB 1OCC) van de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën.
Cyanide en koolstofmonoxide zijn isoelektronisch en het is algemeen bekend dat deze stoffen zeer giftig zijn, omdat ze als ligand een sterke interactie hebben met ijzer- en cobaltionen in een coördinatieverbinding.
Het kan nadelig zijn om cyanocobalamine in multivitamines te gebruiken en om cyanocobalamine toe te voegen aan voeding[1], kippenvoer[2], varkensvoer[3] en viskweekvoer[4].
Eiwitten kunnen waarschijnlijk niet het onderscheid maken tussen bioactief en inactief B12. Cyanide is zichtbaar als CN-ligand van B12 in het haptocorrine (PDB 4KKI)-eiwitmolecuul.
Dívčí Hrad (Duits: Maidelberg) is een Tsjechische gemeente in de regio Moravië-Silezië en maakt deel uit van het district Bruntál. Dívčí Hrad telt 274 inwoners.
Soevereiniteit is het recht van een bestuursorgaan om het hoogste gezag uit te oefenen zonder dat verantwoording is verschuldigd aan een ander orgaan. Legitimatie van dit gezag kan vanuit verschillende gezichtspunten benaderd worden, zoals volkssoevereiniteit of godssoevereiniteit. Het model van de Westfaalse soevereiniteit is de basis geweest bij het proces van staatsvorming in een groot deel van de moderne wereld. Het begrip komt waarschijnlijk van het Latijnse superanus of suprema potestas.
In moderne staten is al het recht doorgaans terug te voeren op de grondwet of constitutie. Door middel van het soevereiniteitsbegrip wordt aangegeven waarom de grondwet geldt. In het geval van volkssoevereiniteit is dat bijvoorbeeld zo omdat het volk geacht wordt zichzelf die constitutie te hebben gegeven. In het geval van vorstensoevereiniteit wordt de vorst geacht de constitutie te hebben gegeven.
In het internationaal recht is soevereiniteit een belangrijk concept, omdat het gaat om het respect voor elkaars grenzen en het recht om gezag uit te oefenen binnen de grenzen van een nationale staat, het zelfbeschikkingsrecht. Dit betekent dat een andere staat niet het recht heeft zich te bemoeien met de binnenlandse aangelegenheden en zich onthoudt van agressie tegen de soevereine staat. Soevereiniteit betekent ook dat een soevereine staat geen enkel gezag over een andere soevereine staat uit kan oefenen.
Het begrip soevereiniteit in de moderne zin werd in de zestiende eeuw geïntroduceerd door de politiek filosoof Jean Bodin (1530-1596). In zijn belangrijkste werk, Les six livres de la république (1576), introduceerde hij het moderne soevereiniteitsbegrip. Hiermee legde Bodin de basis voor de theoretische grondslag van het absolutisme en het moderne staatsgezag en daarmee een belangrijke overgang van de Middeleeuwen en de Moderne Tijd.
De uitwerking van het begrip soevereiniteit door Bodin moet begrepen worden tegen de achtergrond van de Hugenotenoorlogen. Om vrede en rust terug te brengen in de samenleving, meende Bodin net als Machiavelli dat een sterk gezag nodig was. Voor Bodin was dit de Franse koning die daartoe de absolute macht moest hebben, analoog aan de pauselijke plenitudo potestatis. Hij ging daarom in tegen de beperking van de koninklijke macht die de monarchomachen voor ogen hadden, vooral na de Bartholomeusnacht van 1572. Bodin stelde daar tegenover dat soevereiniteit de absolute en eeuwige kracht van een staat is.[1] Absoluut stond hier voor de ondeelbare macht, niet beperkt door een hoger gezag of gedeeld met lagere instellingen. Eeuwig of onvervreemdbaar hield in dat lagere instellingen wel uitvoering konden geven aan zijn macht – door recht te spreken, ambtenaren te benoemen en belastingen te heffen – maar deze bevoegdheden zijn steeds herroepbaar.
Opmerkelijk is dat Bodin de soevereiniteit niet probeerde te legitimeren met verdragen of principes als het droit divin, het goddelijk recht dat vorsten zouden hebben.
Ten tijde van Bodin waren er weinig heersers die aanspraak konden maken op de absolute macht in hun landen. Dit veranderde langzaam door een proces van staatsvorming onder druk van de concurrentie tussen de westerse staten. Er vond een consolidatie plaats van zo'n duizend zelfstandige politieke eenheden rond 1300 en zo'n vijfhonderd rond 1500, tot enkele tientallen in 1900. Dat maakte dat de overgebleven heersers meer macht naar zich toe konden trekken ten koste van vooral de adel.
De Vrede van Münster en Westfalen in 1648 maakte een einde aan de verschillende conflicten die op dat moment in Europa werden uitgevochten. Tijdens de vredesonderhandelingen was het idee van politieke eenheden zonder hoger gezag al helemaal ingeburgerd. In het verleden was dit hogere gezag lange tijd de jure het Heilige Roomse Rijk geweest, maar de keizer was al geruime tijd niet machtig genoeg om dit ook de facto uit te oefenen. Hoewel de politieke entiteit van het Heilige Roomse Rijk niet werd opgeheven, betekende het in de praktijk wel het einde hiervan.
Met deze vrede werden de onderlinge verhoudingen in Europa voor het eerst gebaseerd op soevereiniteit en niet op de onderlinge verhoudingen van de vorsten. Dit werd uiteindelijk het uitgangspunt van de nieuwe inrichting van Europa. Tegelijkertijd beteugelde het op termijn echter ook de macht van de heerser. Waar in het Europa van de Middeleeuwen land veelal nog als persoonlijk bezit van de heerser gold en als zodanig dan ook opnieuw verdeeld en samengevoegd kon worden, werd steeds meer de staat zelf het uitgangspunt van het gezag. De legitimatie van Bodin van de koning, verschoof zo naar de staat om zo de Westfaalse soevereiniteit te vormen.
De idee van de soevereine staat was zo sterk dat na 1648 langzaam allerlei andere vormen van bestuur verdwenen. De Hanze bijvoorbeeld kon niet meer functioneren in de nieuwe orde. Uiteraard had in een eerder stadium een verandering van de handelsstromen en handelseconomie al gezorgd voor een afbrokkeling van de Hanze, zodat zij haar positie niet kon handhaven. In een wereld echter waarin soevereiniteit de enige richtlijn was kon ze helemaal niet bestaan. Sommige Hanzesteden hadden soevereiniteit verkregen en wilden zich niet meer onderwerpen aan de Hanze. Andere behoorden tot gebieden waar een andere vorst soeverein was.
Een ander verschijnsel van de maatschappij dat is verdwenen en zijn rechtsgeldigheid heeft moeten afstaan aan de staat zijn de rechtsgeldigheid van adelcontracten of Huisverdragen. De adel heeft zijn macht moeten afstaan aan de staat en de rechtsgeldigheid van onderlinge verdragen over opvolging zijn daarmee onder druk komen te staan. De adel en koning staan onder de autoriteit van de staat. Dit gebeurde op de meeste plekken pas na de Franse Revolutie, maar was wel een gevolg van het doortrekken van de redenering van Bodin. In de negentiende eeuw stond de staat zelfs centraal in vele politieke theorieën, zoals het liberalisme, socialisme, communisme en anarchisme.
Het belang van de Vrede van Münster en Westfalen voor soevereiniteit is enorm groot. In het sluiten van die vrede bleken drie dingen over soevereiniteit. Aan de ene kant is soevereiniteit het niet hebben van een hogere macht boven de staat. Aan de andere kant speelt erkenning van die soevereiniteit door anderen een belangrijke rol. Beide hangen nauw samen. Als je erkent dat iemand soeverein is dan zeg je daarmee dat iemand geen hogere macht boven zich heeft, dat die gelijkwaardig is aan jou en dat je dus niet zomaar je gaat inmengen in 'binnenlandse' politieke kwesties. Een overkoepelend derde aspect is dat soevereiniteit onderhandelbaar is. Al deze aspecten komen steeds weer terug wanneer het gaat om soevereiniteit in de wereldpolitiek.
Sinds de dekolonisatie is bijna de hele wereld opgedeeld in soevereine staten. Je zou kunnen zeggen dat het idee van soevereiniteit van Bodin een van de meest krachtige politieke ideeën in de wereld is geweest. Wat niet wil zeggen dat het oude keizerlijke China of Japan niet soeverein geweest zouden zijn. Deze rijken hadden echter ook gebieden die ze niet direct bestuurden, maar meer indirect via tribuutbetalingen en dergelijke. In de moderne wereld bestaat dat niet meer. Naar buiten toe is de grens van de staat vastgesteld en binnen dat gebied is er een staatsapparaat dat tot die grens alles mag doen. Als er gebieden binnen die grens een zekere mate van geregelde onafhankelijkheid hebben, dan spreken we van een statenbond, bondsstaat, federatie of iets dergelijks. Is de onafhankelijkheid niet geregeld dan nog mag je niet zomaar de grens oversteken. Er wordt dan vaak gesproken van wetteloze gebieden of tribale samenleving. De grens van de staat is echter heilig.
Dit komt ook terug bij de Verenigde Naties. Erkende staten kunnen zich aansluiten bij de Verenigde Naties, deelstaten niet. Zonder erkenning kun je je niet aansluiten. Soevereiniteit is ook de basis van diplomatie. Het bepaalt met wie onderhandeld of oorlog gevoerd moet worden. Ook maakt het ambassades mogelijk. Op dat kleine gebied is het betreffende land van de ambassade de baas.
Hoewel soevereiniteit de manier is om de wereld in te delen is de praktijk vaak weerbarstiger. Ook tegenwoordig zijn er nog gebieden die niet echt te betitelen zijn als soevereine staten, maar wel bestaan en een vorm van eigen bestuur hebben. In zekere zin komt het onderhandelbare aspect tot uiting in de uitzonderingen. Dat is ook de reden waarom het uitroepen van de eigen staat/onafhankelijkheid zo'n heikel punt is. Andere uitzonderingsgeval is Puerto Rico. Dit land is vooralsnog geen staat van de Verenigde Staten van Amerika, maar het maakt er wel deel van uit: een protectoraat. Naar buiten toe vormt een andere soevereine staat het gezag over het gebied. Naar binnen toe is het autonoom. Ook hier blijkt weer dat soevereiniteit niet zo eenduidig is als het lijkt en de genoemde aspecten van soevereiniteit kneedbaar maken.
Een andere uitzondering is de Europese Unie. In de Europese Unie hebben soevereine staten besloten bepaalde bestuursgebieden gezamenlijk uit te voeren. De afzonderlijke staten delegeren daarmee een deel van hun soevereiniteit naar een andere instelling, die zelf niet soeverein is in de zin van een erkende staat. Toch oefent deze instelling naar binnen toe soevereiniteit uit over de uitbestede beleidsgebieden. Een vraag die ook in de Republiek der Zeven Verenigde Nederlanden speelde krijgt hiermee nieuwe actualiteit; is soevereiniteit deelbaar?
De nieuwe Justice Against Sponsors of Terrorism Act (JASTA) van de V.S. gaat in tegen de staatsimmuniteit van andere landen.[2]
Een andere vorm van staatsbestuur die in Europa bekend is geworden als tegenhanger en voorloper van de soevereine staat is suzereiniteit. Daarbij is er ook een vorst die het hoogste is, de zogenaamde suzerein, maar deze is gebonden aan regels. Het landsbestuur is gedeeld. Dat wil zeggen dat verschillende vorsten verschillende bestuursgebieden hebben. De ene vorst mag alleen rechtspreken over diefstal in een gebied, maar bij moord in dat gebied moet een andere vorst rechtspreken. In het ene gebied mag de vorst wel tol heffen, maar in een ander gebied weer niet. De koning heeft in theorie vastomlijnde bevoegdheden, maar kan nooit zomaar bevoegdheden naar zich toe trekken. Die behoren bijvoorbeeld aan een ander toe.
In het Orderecht is de soeverein van de orde het hoogste gezag binnen een Ridderorde. Niet iedere orde kent een soeverein, de Nederlandse en Belgische koningen zijn grootmeester van hun orden. De Britse koning is de soeverein van een aantal orden en laat zich daarbij bijstaan door een grootmeester. In andere orden van Groot-Brittannië of landen van het Gemenebest is de koning zèlf grootmeester en ontbreekt een soeverein. Karel van Habsburg-Lotharingen is "hoofd en soeverein" van zijn Orde van het Gulden Vlies.