Melissa & Joey gaat over Melissa Burke, een voormalig feestbeest uit een goed milieu die nu in de locale politiek zit. Wanneer haar zus in de gevangenis belandt voor fraude en haar zwager op de vlucht slaat voor de wet, krijgt Melissa haar neef en nicht in haar schoot geworpen. Alsof dat nog niet genoeg is, staat ook nog eens ene Joey Lando op de stoep, die op zoek is naar Mel's verdwenen zwager. Hij is zijn baan verloren als aandelenhandelaar en solliciteert nu als 'manny' voor Mel's huishouden.