誰派遣張騫出使中亞?
漢武帝
安息帝國的奧斯羅埃斯一世在沒有跟羅馬帝國磋商的情況下罷黜了亞美尼亞國王梯里達底一世，以帕科羅斯二世的兒子阿西達里斯取代了他的位置，使安息帝國與羅馬帝國再度開戰。羅馬皇帝圖拉真在114年殺害了安息帝國屬意的亞美尼亞國王繼承人帕塔馬西里斯，並將亞美尼亞變成羅馬的一個行省。羅馬將軍盧修斯·庫頁圖斯攻佔了尼西比斯，保障了美索不達米亞平原北部主要路線的通行。翌年，奧斯羅埃斯一世在東部與沃洛吉斯三世爆發內戰，使圖拉真在入侵美索不達米亞的時候只有阿迪亞波納的梅赫拉帕斯進行抵抗。圖拉真在115年至116年的冬季駐軍於安條克，靜待春季再度開戰，他沿幼發拉底河攻陷杜拉-歐羅普斯、泰西封、塞琉西亞，甚至還征服了查拉塞尼王國，他在查拉塞尼還看到有船隻離開波斯灣開赴印度的景況。公元116年下半年，圖拉真攻陷蘇薩，安息帝國的西那特魯息斯二世在東部召集軍隊備戰，他的遠親帕爾塔馬斯帕提斯卻殺害了他，圖拉真為帕爾塔馬斯帕提斯加冕為安息國王。同一時間，這是羅馬史上向東擴張至最遠的時刻。當圖拉真轉向北面的時候，巴比倫尼亞各個村落卻群起反抗羅馬駐軍，圖拉真被迫在117年撤退，他又親自指揮了圍攻哈特拉的行動。圖拉真把這次撤退視為暫時性，他計劃在118年再度入侵安息帝國，「使安息帝國臣服的冀望變為事實」，但圖拉真在117年8月的突然逝世使他的計劃無法實現。
塞琉古帝國棄守美索不達米亞，安息帝國命令駐守在巴比倫尼亞的希墨羅斯進攻由許斯鮑希尼斯統治的查拉塞尼王國，希墨羅斯戰敗，巴比倫尼亞在前127年反遭許斯鮑希尼斯入侵，塞琉西亞被攻陷。前122年，米特里達梯二世迫使許斯鮑希尼斯撤退巴比倫尼亞，查拉塞尼王國成為安息帝國的附庸國。前113年，米特里達梯二世進一步向西擴張，攻佔杜拉-歐羅普斯，並捲入了與亞美尼亞王國的戰爭。米特里達梯二世的軍隊在前97年擊敗亞美尼亞王國，廢黜了亞美尼亞王國國王阿爾塔瓦斯德斯一世，並將他的兒子提格蘭作為人質帶走，他在後來成為提格蘭二世。控制當今阿富汗、巴基斯坦及印度北部的印度-帕提亞王國在前1世紀與安息帝國建立同盟關係。比瓦爾認為這兩個國家在政治上互相視為平等。希臘哲學家阿波羅尼厄斯在42年拜訪安息帝國的瓦爾達內斯一世，瓦爾達內斯一世派出車隊護送他到印度-帕提亞王國。阿波羅尼厄斯抵達印度-帕提亞王國首都塔克西拉，車隊領袖將瓦爾達內斯一世可能以安息語所寫的信函內容傳達給印度的官員，阿波羅尼厄斯得以獲上賓招待。繼中國漢武帝在前138年—前129年派遣張騫出使中亞後，漢朝再在前121年遣使張騫拜訪米特里達梯二世。漢朝使者與安息帝國通過中亞的絲綢之路建立了正式的貿易關係，但兩者沒有訂立軍事同盟對抗匈奴帝國。安息帝國向進行絲綢貿易的過境歐亞商旅抽稅而致富，絲綢是羅馬人入口的商品當中最昂貴的產品。從中國入口的珍珠也是高價的商品，中國人則購買安息帝國的香料、香水及水果。安息帝國以奇特的動物當作禮物送給漢朝宮廷，帕科羅斯二世在87年將獅子和瞪羚送給漢章帝。除了絲綢之外，羅馬商人購買印度的鐵、香料及皮毛，穿越安息帝國的商旅將西亞及羅馬的貴重玻璃器皿帶到中國。
伊比利亞王國的法拉斯馬尼斯一世令他的兒子雷達米斯圖斯入侵亞美尼亞並罷黜了羅馬的代理君王米特里達梯之後，安息帝國的沃洛吉斯一世計劃扶植梯里達底一世登上亞美尼亞王位。雷達米斯圖斯最終被奪去權力，安息帝國透過梯里達底一世來掌握亞美尼亞的控制權，最終建立了亞美尼亞阿薩息斯王朝，在安息帝國滅亡後，阿薩息斯的血統仍可在亞美尼亞的帝王之中傳承下去。55年，安息帝國的瓦爾達內斯二世動亂反抗他的父親沃洛吉斯一世，沃洛吉斯一世從亞美尼亞撤回軍隊，羅馬試圖迅速填補留下來的政權真空。在58年至63年羅馬－安息戰爭裡，羅馬將軍格內斯·多米特斯·科布洛在抗衡安息人上取得了一些勝利，又安插提格蘭六世作為代理君王。不過，替代科布洛作戰的盧修斯·凱森尼烏斯·派圖斯被安息帝國徹底擊敗，他敗逃到亞美尼亞。在達成了和議後，梯里達底一世在63年到訪那不勒斯和羅馬，當時的羅馬帝國皇帝尼祿將皇冕戴在他的頭上，為他加冕為亞美尼亞王國國王。
赫卡通皮洛斯是安息帝國第一個首都，但是米特里達梯一世在塞琉西亞、埃克巴坦那、泰西封及新建立的城市密特拉達特克爾特都建立了皇宮，安息帝國歷代皇帝的陵墓也在這裡建造。埃克巴坦那是安息帝國皇室的主要避暑山莊，而泰西封在直到戈塔爾澤斯一世當政時期才成為帝國的官方首都。據布羅修斯所述，泰西封是安息帝國舉行加冕典禮的地方。前142年，塞琉古帝國將軍狄奧多特·特里豐發動叛亂，使塞琉古人不能立刻對安息帝國採取報復性的軍事行動。到前140年，塞琉古帝國皇帝德米特里二世對安息人控制的美索不達米亞地區發動反侵略，塞琉古帝國在初期取得了一些成果，但最終被擊敗，德米特里二世被俘，並被押至希爾卡尼亞。德米特里二世在那裡獲得上賓招待，米特里達梯一世更將他的女兒羅多古娜許配給德米特里二世。在米特里達梯一世統治末年人口達到580萬人。德米特里二世的兄弟安條克七世登基成為塞琉古帝國皇帝，並迎娶了德米特里二世的妻子克婁巴特拉·特亞。安條克七世擊敗了狄奧多特·特里豐，又在前130年發兵進攻由安息帝國皇帝弗拉特斯二世控制的美索不達米亞。安息帝國安插在巴比倫尼亞的統治者在一次民變當中被殺，接著安息將領因達迪斯在大扎卜河沿岸被擊敗，使安條克七世得以征服巴比倫尼亞和攻佔蘇薩，他在蘇薩鑄造了一些硬幣。塞琉古帝國的軍隊進一步逼近米底亞，逼使安息人求和，安條克七世要求安息帝國放棄其領土的控制權或者進獻大量錢財並釋放德米特里二世，否則拒絕和談。安息帝國釋放了德米特里二世，並將他護送到敘利亞，但沒有答應塞琉古帝國的其他要求。安條克七世的軍隊冬季耗盡了米底亞郊區的資源，激使當地人在前129年春季公然反抗安條克七世，安條克七世的軍隊試圖鎮壓叛亂，而安息帝國則乘機肅清了該地區的敵軍，並殺死了安條克七世。安息帝國將安條克七世屍首裝進了一個銀制的靈柩裡，並遣送到敘利亞，安條克七世的兒子塞琉古成為了安息帝國的親王，而安條克七世的一名女兒則被納入弗拉特斯二世的後宮裡。