Het doel van het spel is om iemand (solo, of een lid van een groep) 21 vragen te stellen, die allemaal eerlijk moeten worden beantwoord. Hoewel het spel gespeeld kan worden met vrienden die je al een tijdje kent, is het meestal het beste om iemand te kiezen die je niet zo goed kent, of iemand die je op een dieper niveau wilt leren kennen. Als je geen nieuwe kennismaking of romantische interesse hebt, pas dan je vragen aan om iemand beter te leren kennen. Als je eenmaal een persoon hebt gekozen om vragen te stellen, geef dan aan wat je over hem of haar wilt weten. Als je een vriend hebt gekozen, wil je dan meer weten over zijn of haar achtergrond, of ben je meer geïnteresseerd in zijn of haar toekomstplannen? Als je een romantische partner hebt gekozen, wil je dan meer weten over zijn of haar eerdere relaties, of wil je weten hoe diegene zich voelt bij jullie relatie? Als dit in een groep wordt gespeeld, dan kun je als groep beslissen welke soorten vragen je wilt stellen. Dit kan op maat worden gemaakt voor elk doel, maar er kan ook een overkoepelend thema voor het spel zijn. Er zijn twee manieren om te spelen: de eerste houdt in dat mensen alle vragen stellen die in hun hoofd opkomen en deze willekeurig stellen. Bij de tweede komt de groep of het paar met een stel vragen die vervolgens worden gesteld aan elke persoon. Het vooraf opstellen van een lijst is de gemakkelijkste keuze, omdat iedereen weet wat er gevraagd zal worden en waarschijnlijk zal instemmen met een antwoord. Het vragen in het wilde weg kan de meer vermakelijke keuze zijn, maar hierbij is het risico ook groter dat vragen te persoonlijk of ongeschikt zijn. Als je besluit om dit spel te spelen met vreemden of kennissen die je in een specifieke situatie ontmoet, dan kun je die situatie in overweging nemen bij het formuleren van enkele of al je vragen.  Als je een ontmoeting hebt met leden van een boekenclub of schrijversgroep, zou je vragen kunnen stellen als: 'Wat is je favoriete boek?' of 'Als je een fictief personage uit een boek zou kunnen zijn, wie zou je dan zijn?' Als het een groep is van de kerk, overweeg dan vragen als: 'Wat zijn je favoriete bijbelverzen of bijbelverhaal?' of 'Wanneer ben je voor het eerst geïnteresseerd geraakt in religie?' Als je een nieuw iemand ontmoet bij de grote opening van een koffiehuis, overweeg dan vragen als 'Wat is je favoriete tussendoortje om van te genieten bij de koffie?' of 'Wil je liever een maand lang stoppen met koffie drinken of een week lang stoppen met douchen?' Hoewel veel van de mensen 21 vragen spelen als manier om indringende of anderszins ongepaste vragen aan iemand te stellen, is het zaak de privacy van de persoon die de vragen gesteld wordt te respecteren, met name in een groep mensen. Als ze iets willen omzeilen of in vage bewoordingen willen antwoorden, laat ze dat dan doen. De gouden regel is goed om in gedachten te houden terwijl je het spel speelt. Behandel het doelwit op dezelfde manier waarop jij als doelwit behandeld wilt worden tijdens je beurt. Er zijn enkele vragen die in geen geval gesteld mogen worden. Voordat je het spel begint, geven jullie alle vragen aan die misschien te ongevoelig, ondoordacht of grof zijn om te stellen.  Deze vragen kunnen brede categorieën omvatten zoals seks en intimiteit, of kunnen specifieke vragen zijn, zoals 'Heb je ooit een misdrijf begaan?' Je kunt ook richtlijnen opstellen over het soort vragen dat per thema wordt gesteld. Als je bijvoorbeeld 21 vragen speelt bij een kerkelijke jeugdgroep, kun je aangeven dat minstens de helft van de vragen religieus van aard moet zijn. Er kan een vraag zijn die gewoon te indringend of intiem is voor iemand om te beantwoorden. Om te voorkomen dat mensen van streek raken, maak je een regel voor dergelijke momenten, voordat je het spel begint. Een eenvoudige regel zou kunnen zijn dat een doelwit een vraag kan doorgeven, maar dat er dan wel een vraag voor in de plaats moet komen, of dat het doelwit een vraag kan doorgeven, maar zijn of haar beurt opgeeft om het volgende doelwit een vraag te stellen.
Kies iemand om vragen te beantwoorden. Bepaal wat je wilt weten. Maak een lijst met vragen. Houd rekening met de situatie. Wees respectvol. Geef aan wat ongepaste vragen zijn. Stel regels voor het doorgeven van een vraag.