Qu'est-ce que le syndrome de délétion chromosomique ?
What is Chromosomal Deletion Syndrome?
Chromosomal deletion syndromes result from deletion of parts of chromosomes. Depending on the location, size, and whom the deletion is inherited from, there are a few known different variations of chromosome deletions. Chromosomal deletion syndromes typically involve larger deletions that are visible using karyotyping techniques. Smaller deletions result in Microdeletion syndrome, which are detected using fluorescence in situ hybridization (FISH)

Examples of chromosomal deletion syndromes include 5p-Deletion (cri du chat syndrome), 4p-Deletion (Wolf–Hirschhorn syndrome), Prader–Willi syndrome, and Angelman syndrome.

The chromosomal basis of Cri du chat syndrome consists of a deletion of the most terminal portion of the short arm of chromosome 5. 5p deletions, whether terminal or interstitial, occur at different breakpoints; the chromosomal basis generally consists of a deletion on the short arm of chromosome 5. The variability seen among individuals may be attributed to the differences in their genotypes. With an incidence of 1 in 15,000 to 1 in 50,000 live births, it is suggested to be one of the most common contiguous gene deletion disorders. 5p deletions are most common de novo occurrences, which are paternal in origin in 80–90% of cases, possibly arising from chromosome breakage during gamete formation in males.

Some examples of the possible dysmorphic features include: downslanting palpebral fissures, broad nasal bridge, microcephaly, low-set ears, preauricular tags, round faces, short neck, micrognathia, and dental malocclusionhypertelorism, epicanthal folds, downturned corners of the mouth. There is no specific correlation found between size of deletion and severity of clinical features because the results vary so widely.

The chromosomal basis of Wolf-Hirschhorn syndrome (WHS) consists of a deletion of the most terminal portion of the short arm of chromosome 4. The deleted segment of reported individuals represent about one half of the p arm, occurring distal to the bands 4p15.1-p15.2. The proximal boundary of the WHSCR was defined by a 1.9 megabase terminal deletion of 4p16.3. This allele includes the proposed candidate genes LEMT1 and WHSC1. This was identified by two individuals that exhibited all 4 components of the core WHS phenotype, which allowed scientists to trace the loci of the deleted genes. Many reports are particularly striking in the appearance of the craniofacial structure (prominent forehead, hypertelorism, the wide bridge of the nose continuing to the forehead) which has led to the descriptive term “Greek warrior helmet appearance".

There is wide evidence that the WHS core phenotype (growth delay, intellectual disability, seizures, and distinctive craniofacial features) is due to haploinsufficiency of several closely linked genes as opposed to a single gene. Related genes that impact variation include:

WHSC1 spans a 90-kb genomic region, two-thirds of which maps in the telomeric end of the WHCR; WHSC1 may play a significant role in normal development. Its deletion likely contributes to the WHS phenotype. However, variation in severity and phenotype of WHS suggests possible roles for genes that lie proximally and distally to the WHSCR.
WHSC2 (also known as NELF-A) is involved in multiple aspects of mRNA processing and the cell cycle
SLBP, a gene encoding Stem Loop Binding Protein, resides telomeric to WHSC2, and plays a crucial role in regulating histone synthesis and availability during S phase.
LETM1 has initially been proposed as a candidate gene for seizures; it functions in ion exchange with potential roles in cell signaling and energy production.
FGFRL1, encoding a putative fibroblast growth factor decoy receptor, has been implicated in the craniofacial phenotype and potentially other skeletal features, and short stature of WHS.
CPLX1 has lately been suggested as a potential candidate gene for epilepsy in WHS.

Prader–Willi (PWS) and Angelman syndrome (AS) are distinct neurogenetic disorders caused by chromosomal deletions, uniparental disomy or loss of the imprinted gene expression in the 15q11-q13 region. Whether an individual exhibits PWS or AS depends on if there is a lack of the paternally expressed gene to contribute to the region.[citation needed]

PWS is frequently found to be the reason for secondary obesity due to early onset hyperphagia - the abnormal increase in appetite for consumption of food. There are known three molecular causes of Prader–Willi syndrome development. One of them consists in micro-deletions of the chromosome region 15q11–q13. 70% of patients present a 5–7-Mb de novo deletion in the proximal region of the paternal chromosome 15. The second frequent genetic abnormality (~ 25–30% of cases) is maternal uniparental disomy of chromosome 15. The mechanism is due to maternal meiotic non-disjunction followed by mitotic loss of the paternal chromosome 15 after fertilization. The third cause for PWS is the disruption of the imprinting process on the paternally inherited chromosome 15 (epigenetic phenomena). This disruption is present in approximately 2–5% of affected individuals. Less than 20% of individuals with an imprinting defect are found to have a very small deletion in the PWS imprinting centre region, located at the 5′ end of the SNRPN gene.

AS is a severe debilitating neurodevelopmental disorder characterized by mental retardation, speech impairment, seizures, motor dysfunction, and a high prevalence of autism. The paternal origin of the genetic material that is affected in the syndrome is important because the particular region of chromosome 15 involved is subject to parent-of-origin imprinting, meaning that for a number of genes in this region, only one copy of the gene is expressed while the other is silenced through imprinting. For the genes affected in PWS, it is the maternal copy that is usually imprinted (and thus is silenced), while the mutated paternal copy is not functional.
Les syndromes de délétion chromosomique résultent de la suppression de parties de chromosomes. En fonction de l'emplacement, de la taille et de la personne dont la délétion est héritée, il existe quelques variantes connues de délétions chromosomiques. Les syndromes de délétion chromosomique impliquent généralement des délétions plus importantes qui sont visibles à l'aide des techniques de caryotypage. Les petites délétions entraînent le syndrome de microdélétion, qui est détecté à l'aide de l'hybridation in situ en fluorescence (FISH).

Parmi les syndromes de délétion chromosomique, on peut citer la délétion 5p (syndrome du cri du chat), la délétion 4p (syndrome de Wolf-Hirschhorn), le syndrome de Prader-Willi et le syndrome d'Angelman.

La base chromosomique du syndrome du cri du chat consiste en une délétion de la partie la plus terminale du bras court du chromosome 5. Les délétions 5p, qu'elles soient terminales ou interstitielles, se produisent à différents points de rupture ; la base chromosomique consiste généralement en une délétion sur le bras court du chromosome 5. La variabilité observée entre les individus peut être attribuée aux différences de leurs génotypes. Avec une incidence de 1 sur 15 000 à 1 sur 50 000 naissances vivantes, il s'agirait de l'un des troubles les plus courants dus à une délétion de gène contiguë. Les délétions 5p sont les plus fréquentes de novo, d'origine paternelle dans 80 à 90 % des cas, peut-être à la suite d'une cassure chromosomique au cours de la formation des gamètes chez les hommes.

Voici quelques exemples de caractéristiques dysmorphiques possibles : fissures palpébrales descendantes, large arête nasale, microcéphalie, oreilles décollées, étiquettes préauriculaires, visages ronds, cou court, micrognathie et malocclusion dentaire - hypertélorisme, plis épicanthaux, coins de la bouche rabattus. Aucune corrélation spécifique n'a été trouvée entre la taille de la délétion et la gravité des caractéristiques cliniques, car les résultats varient considérablement.

La base chromosomique du syndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) consiste en une délétion de la partie la plus terminale du bras court du chromosome 4. Le segment délété des individus rapportés représente environ la moitié du bras p, se situant distalement par rapport aux bandes 4p15.1-p15.2. La limite proximale du WHSCR a été définie par une délétion terminale de 1,9 mégabase de 4p16.3. Cet allèle comprend les gènes candidats proposés LEMT1 et WHSC1. Il a été identifié par deux individus qui présentaient les quatre composantes du phénotype de base de la WHS, ce qui a permis aux scientifiques de retracer les loci des gènes supprimés. De nombreux rapports font état d'une structure cranio-faciale particulièrement frappante (front proéminent, hypertélorisme, large arête nasale se prolongeant sur le front), ce qui a donné lieu au terme descriptif "Greek warrior helmet appearance" (apparence d'un casque de guerrier grec).

Il est largement prouvé que le phénotype central de la WHS (retard de croissance, déficience intellectuelle, crises d'épilepsie et caractéristiques craniofaciales particulières) est dû à l'haploinsuffisance de plusieurs gènes étroitement liés plutôt qu'à un seul gène. Les gènes apparentés qui ont un impact sur la variation sont les suivants :

WHSC1 s'étend sur une région génomique de 90 kb, dont les deux tiers sont cartographiés dans l'extrémité télomérique du WHCR ; WHSC1 peut jouer un rôle important dans le développement normal. Sa délétion contribue probablement au phénotype WHS. Cependant, la variation de la sévérité et du phénotype de la WHS suggère des rôles possibles pour les gènes qui se trouvent proximalement et distalement au WHSCR.
WHSC2 (également connu sous le nom de NELF-A) est impliqué dans de multiples aspects du traitement de l'ARNm et du cycle cellulaire.
SLBP, un gène codant pour la Stem Loop Binding Protein, réside dans le télomère de WHSC2 et joue un rôle crucial dans la régulation de la synthèse et de la disponibilité des histones pendant la phase S.
LETM1 a été initialement proposé comme gène candidat pour les crises d'épilepsie ; il fonctionne dans l'échange d'ions avec des rôles potentiels dans la signalisation cellulaire et la production d'énergie.
FGFRL1, codant pour un récepteur leurre putatif du facteur de croissance des fibroblastes, a été impliqué dans le phénotype craniofacial et potentiellement dans d'autres caractéristiques squelettiques, ainsi que dans la petite taille de la WHS.
CPLX1 a récemment été suggéré comme un gène candidat potentiel pour l'épilepsie dans la WHS.

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) et le syndrome d'Angelman (SA) sont des troubles neurogénétiques distincts causés par des délétions chromosomiques, une disomie uniparentale ou la perte de l'expression d'un gène imprimé dans la région 15q11-q13. La présence d'un syndrome de Prader-Willi ou d'un syndrome d'Angelman dépend de l'absence du gène exprimé par le père dans la région[citation nécessaire].

Le syndrome de Prader-Willi est souvent à l'origine d'une obésité secondaire due à une hyperphagie précoce, c'est-à-dire à une augmentation anormale de l'appétit pour la consommation d'aliments. On connaît trois causes moléculaires au développement du syndrome de Prader-Willi. L'une d'entre elles consiste en des micro-délétions de la région chromosomique 15q11-q13. 70 % des patients présentent une délétion de novo de 5 à 7 Mb dans la région proximale du chromosome 15 paternel. La deuxième anomalie génétique fréquente (~ 25-30% des cas) est la disomie uniparentale maternelle du chromosome 15. Le mécanisme est dû à une non-disjonction méiotique maternelle suivie d'une perte mitotique du chromosome 15 paternel après la fécondation. La troisième cause du syndrome de Prader-Willi est la perturbation du processus d'empreinte sur le chromosome 15 hérité par le père (phénomène épigénétique). Cette perturbation est présente chez environ 2 à 5 % des personnes atteintes. Moins de 20 % des personnes présentant un défaut d'empreinte présentent une très petite délétion dans la région du centre d'empreinte du syndrome de Prader-Willi, située à l'extrémité 5′ du gène SNRPN.

Le SA est un trouble neurodéveloppemental débilitant grave caractérisé par un retard mental, des troubles de la parole, des crises d'épilepsie, un dysfonctionnement moteur et une forte prévalence de l'autisme. L'origine paternelle du matériel génétique affecté dans le syndrome est importante car la région particulière du chromosome 15 concernée est sujette à l'empreinte du parent d'origine, ce qui signifie que pour un certain nombre de gènes dans cette région, une seule copie du gène est exprimée tandis que l'autre est réduite au silence par l'empreinte. Pour les gènes affectés par le syndrome de Prader-Willi, c'est la copie maternelle qui est généralement marquée par l'empreinte (et donc réduite au silence), tandis que la copie paternelle mutée n'est pas fonctionnelle.
summarization
Les syndromes de délétion chromosomique résultent de la suppression de parties de chromosomes. En fonction de l'emplacement, de la taille et de la personne dont la délétion est héritée, il existe quelques variantes connues de délétions chromosomiques. Les syndromes de délétion chromosomique impliquent généralement des délétions plus importantes qui sont visibles à l'aide des techniques de caryotypage. Les petites délétions entraînent le syndrome de microdélétion, qui est détecté à l'aide de l'hybridation in situ en fluorescence (FISH).

Parmi les syndromes de délétion chromosomique, on peut citer la délétion 5p (syndrome du cri du chat), la délétion 4p (syndrome de Wolf-Hirschhorn), le syndrome de Prader-Willi et le syndrome d'Angelman.
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