Was ist das Chromosomale Deletionssyndrom?
What is Chromosomal Deletion Syndrome?
Chromosomal deletion syndromes result from deletion of parts of chromosomes. Depending on the location, size, and whom the deletion is inherited from, there are a few known different variations of chromosome deletions. Chromosomal deletion syndromes typically involve larger deletions that are visible using karyotyping techniques. Smaller deletions result in Microdeletion syndrome, which are detected using fluorescence in situ hybridization (FISH)

Examples of chromosomal deletion syndromes include 5p-Deletion (cri du chat syndrome), 4p-Deletion (Wolf–Hirschhorn syndrome), Prader–Willi syndrome, and Angelman syndrome.

The chromosomal basis of Cri du chat syndrome consists of a deletion of the most terminal portion of the short arm of chromosome 5. 5p deletions, whether terminal or interstitial, occur at different breakpoints; the chromosomal basis generally consists of a deletion on the short arm of chromosome 5. The variability seen among individuals may be attributed to the differences in their genotypes. With an incidence of 1 in 15,000 to 1 in 50,000 live births, it is suggested to be one of the most common contiguous gene deletion disorders. 5p deletions are most common de novo occurrences, which are paternal in origin in 80–90% of cases, possibly arising from chromosome breakage during gamete formation in males.

Some examples of the possible dysmorphic features include: downslanting palpebral fissures, broad nasal bridge, microcephaly, low-set ears, preauricular tags, round faces, short neck, micrognathia, and dental malocclusionhypertelorism, epicanthal folds, downturned corners of the mouth. There is no specific correlation found between size of deletion and severity of clinical features because the results vary so widely.

The chromosomal basis of Wolf-Hirschhorn syndrome (WHS) consists of a deletion of the most terminal portion of the short arm of chromosome 4. The deleted segment of reported individuals represent about one half of the p arm, occurring distal to the bands 4p15.1-p15.2. The proximal boundary of the WHSCR was defined by a 1.9 megabase terminal deletion of 4p16.3. This allele includes the proposed candidate genes LEMT1 and WHSC1. This was identified by two individuals that exhibited all 4 components of the core WHS phenotype, which allowed scientists to trace the loci of the deleted genes. Many reports are particularly striking in the appearance of the craniofacial structure (prominent forehead, hypertelorism, the wide bridge of the nose continuing to the forehead) which has led to the descriptive term “Greek warrior helmet appearance".

There is wide evidence that the WHS core phenotype (growth delay, intellectual disability, seizures, and distinctive craniofacial features) is due to haploinsufficiency of several closely linked genes as opposed to a single gene. Related genes that impact variation include:

WHSC1 spans a 90-kb genomic region, two-thirds of which maps in the telomeric end of the WHCR; WHSC1 may play a significant role in normal development. Its deletion likely contributes to the WHS phenotype. However, variation in severity and phenotype of WHS suggests possible roles for genes that lie proximally and distally to the WHSCR.
WHSC2 (also known as NELF-A) is involved in multiple aspects of mRNA processing and the cell cycle
SLBP, a gene encoding Stem Loop Binding Protein, resides telomeric to WHSC2, and plays a crucial role in regulating histone synthesis and availability during S phase.
LETM1 has initially been proposed as a candidate gene for seizures; it functions in ion exchange with potential roles in cell signaling and energy production.
FGFRL1, encoding a putative fibroblast growth factor decoy receptor, has been implicated in the craniofacial phenotype and potentially other skeletal features, and short stature of WHS.
CPLX1 has lately been suggested as a potential candidate gene for epilepsy in WHS.

Prader–Willi (PWS) and Angelman syndrome (AS) are distinct neurogenetic disorders caused by chromosomal deletions, uniparental disomy or loss of the imprinted gene expression in the 15q11-q13 region. Whether an individual exhibits PWS or AS depends on if there is a lack of the paternally expressed gene to contribute to the region.[citation needed]

PWS is frequently found to be the reason for secondary obesity due to early onset hyperphagia - the abnormal increase in appetite for consumption of food. There are known three molecular causes of Prader–Willi syndrome development. One of them consists in micro-deletions of the chromosome region 15q11–q13. 70% of patients present a 5–7-Mb de novo deletion in the proximal region of the paternal chromosome 15. The second frequent genetic abnormality (~ 25–30% of cases) is maternal uniparental disomy of chromosome 15. The mechanism is due to maternal meiotic non-disjunction followed by mitotic loss of the paternal chromosome 15 after fertilization. The third cause for PWS is the disruption of the imprinting process on the paternally inherited chromosome 15 (epigenetic phenomena). This disruption is present in approximately 2–5% of affected individuals. Less than 20% of individuals with an imprinting defect are found to have a very small deletion in the PWS imprinting centre region, located at the 5′ end of the SNRPN gene.

AS is a severe debilitating neurodevelopmental disorder characterized by mental retardation, speech impairment, seizures, motor dysfunction, and a high prevalence of autism. The paternal origin of the genetic material that is affected in the syndrome is important because the particular region of chromosome 15 involved is subject to parent-of-origin imprinting, meaning that for a number of genes in this region, only one copy of the gene is expressed while the other is silenced through imprinting. For the genes affected in PWS, it is the maternal copy that is usually imprinted (and thus is silenced), while the mutated paternal copy is not functional.
Chromosomale Deletionssyndrome entstehen durch die Deletion von Teilen der Chromosomen. Je nach Lage und Größe der Deletion und je nachdem, von wem die Deletion vererbt wird, gibt es verschiedene Varianten von Chromosomendeletionen. Bei Chromosomendeletionssyndromen handelt es sich in der Regel um größere Deletionen, die mit Hilfe von Karyotypisierungstechniken sichtbar sind. Kleinere Deletionen führen zum Mikrodeletionssyndrom, das mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) nachgewiesen wird.

Beispiele für chromosomale Deletionssyndrome sind die 5p-Deletion (Cri du Chat-Syndrom), die 4p-Deletion (Wolf-Hirschhorn-Syndrom), das Prader-Willi-Syndrom und das Angelman-Syndrom.

Die chromosomale Grundlage des Cri du chat-Syndroms besteht aus einer Deletion des terminalen Teils des kurzen Arms von Chromosom 5. 5p-Deletionen, ob endständig oder interstitiell, treten an verschiedenen Bruchstellen auf; die chromosomale Basis besteht im Allgemeinen aus einer Deletion auf dem kurzen Arm von Chromosom 5. Die Unterschiede zwischen den Individuen können auf die Unterschiede in ihren Genotypen zurückgeführt werden. Mit einer Häufigkeit von 1:15.000 bis 1:50.000 Lebendgeburten wird angenommen, dass es sich um eine der häufigsten zusammenhängenden Gendeletionsstörungen handelt. 5p-Deletionen treten am häufigsten de novo auf und sind in 80-90 % der Fälle väterlicherseits bedingt, möglicherweise durch einen Chromosomenbruch während der Gametenbildung bei Männern.

Einige Beispiele für mögliche dysmorphe Merkmale sind: schräg verlaufende Lidspalten, ein breiter Nasenrücken, Mikrozephalie, tief angesetzte Ohren, präaurikuläre Markierungen, runde Gesichter, ein kurzer Hals, Mikrognathie und Zahnfehlstellungen - Hypertelorismus, Epikanthusfalten und nach unten gezogene Mundwinkel. Es gibt keine spezifische Korrelation zwischen der Größe der Deletion und der Schwere der klinischen Merkmale, da die Ergebnisse so stark variieren.

Die chromosomale Grundlage des Wolf-Hirschhorn-Syndroms (WHS) besteht aus einer Deletion des letzten Teils des kurzen Arms von Chromosom 4. Das deletierte Segment der gemeldeten Personen macht etwa die Hälfte des p-Arms aus und liegt distal der Banden 4p15.1-p15.2. Die proximale Grenze des WHSCR wurde durch eine 1,9 Megabasen lange Deletion von 4p16.3 definiert. Dieses Allel umfasst die vorgeschlagenen Kandidatengene LEMT1 und WHSC1. Dies wurde bei zwei Personen festgestellt, die alle 4 Komponenten des zentralen WHS-Phänotyps aufwiesen, was es den Wissenschaftlern ermöglichte, die Loci der deletierten Gene zurückzuverfolgen. In vielen Berichten fällt vor allem das Erscheinungsbild der kraniofazialen Struktur auf (prominente Stirn, Hypertelorismus, breiter Nasenrücken, der sich in die Stirn fortsetzt), was zu dem beschreibenden Begriff "griechisches Kriegerhelm-Aussehen" geführt hat.

Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass der Kernphänotyp der WHS (Wachstumsverzögerung, geistige Behinderung, Krampfanfälle und ausgeprägte kraniofaziale Merkmale) auf eine Haploinsuffizienz mehrerer eng miteinander verbundener Gene und nicht auf ein einzelnes Gen zurückzuführen ist. Zu den verwandten Genen, die die Variation beeinflussen, gehören:

WHSC1 erstreckt sich über eine 90-kb-Genomregion, von der zwei Drittel im telomeren Ende des WHCR liegen; WHSC1 spielt möglicherweise eine wichtige Rolle bei der normalen Entwicklung. Seine Deletion trägt wahrscheinlich zum WHS-Phänotyp bei. Die Unterschiede im Schweregrad und im Phänotyp der WHS lassen jedoch vermuten, dass Gene, die proximal und distal des WHSCR liegen, eine Rolle spielen.
WHSC2 (auch bekannt als NELF-A) ist an mehreren Aspekten der mRNA-Verarbeitung und des Zellzyklus beteiligt
SLBP, ein Gen, das für das Stem Loop Binding Protein kodiert, befindet sich telomerisch zu WHSC2 und spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Histonsynthese und -verfügbarkeit während der S-Phase.
LETM1 wurde ursprünglich als Kandidat für Anfälle vorgeschlagen; es ist am Ionenaustausch beteiligt und spielt möglicherweise eine Rolle bei der Zellsignalisierung und Energieproduktion.
FGFRL1, das für einen mutmaßlichen Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Decoy-Rezeptor kodiert, wurde mit dem kraniofazialen Phänotyp und möglicherweise auch mit anderen Skelettmerkmalen und der Kleinwüchsigkeit von WHS in Verbindung gebracht.
Kürzlich wurde CPLX1 als potenzielles Kandidatengen für Epilepsie bei WHS vorgeschlagen.

Prader-Willi (PWS) und Angelman-Syndrom (AS) sind unterschiedliche neurogenetische Störungen, die durch Chromosomendeletionen, uniparentale Disomie oder den Verlust der geprägten Genexpression in der Region 15q11-q13 verursacht werden. Ob ein Individuum PWS oder AS aufweist, hängt davon ab, ob das väterlich exprimierte Gen in der Region fehlt.[citation needed]

PWS ist häufig der Grund für sekundäre Fettleibigkeit aufgrund einer früh einsetzenden Hyperphagie - dem abnormalen Anstieg des Appetits beim Verzehr von Nahrung. Es sind drei molekulare Ursachen für die Entwicklung des Prader-Willi-Syndroms bekannt. Eine davon sind Mikrodeletionen in der Chromosomenregion 15q11-q13. 70 % der Patienten weisen eine 5-7-Mb-Deletion in der proximalen Region des väterlichen Chromosoms 15 auf. Die zweite häufige genetische Anomalie (~ 25-30% der Fälle) ist die mütterliche uniparentale Disomie von Chromosom 15. Der Mechanismus ist auf eine mütterliche meiotische Nicht-Disjunktion zurückzuführen, gefolgt von einem mitotischen Verlust des väterlichen Chromosoms 15 nach der Befruchtung. Die dritte Ursache für PWS ist die Störung des Imprinting-Prozesses auf dem väterlicherseits vererbten Chromosom 15 (epigenetische Phänomene). Diese Störung liegt bei etwa 2-5% der betroffenen Personen vor. Bei weniger als 20 % der Personen mit einem Imprinting-Defekt wird eine sehr kleine Deletion in der Region des PWS-Prägungszentrums gefunden, die sich am 5′-Ende des SNRPN-Gens befindet.

AS ist eine schwere, schwächende neurologische Entwicklungsstörung, die durch geistige Retardierung, Sprachstörungen, Krampfanfälle, motorische Störungen und eine hohe Prävalenz von Autismus gekennzeichnet ist. Die väterliche Herkunft des genetischen Materials, das bei diesem Syndrom betroffen ist, ist wichtig, weil die betroffene Region von Chromosom 15 der elterlichen Prägung unterliegt, was bedeutet, dass bei einer Reihe von Genen in dieser Region nur eine Kopie des Gens exprimiert wird, während die andere durch die Prägung zum Schweigen gebracht wird. Bei den Genen, die bei PWS betroffen sind, ist es in der Regel die mütterliche Kopie, die geprägt (und damit zum Schweigen gebracht) wird, während die mutierte väterliche Kopie nicht funktionsfähig ist.
summarization
Chromosomale Deletionssyndrome entstehen durch die Deletion von Teilen der Chromosomen. Je nach Lage und Größe der Deletion und je nachdem, von wem die Deletion vererbt wird, gibt es verschiedene Varianten von Chromosomendeletionen. Bei Chromosomendeletionssyndromen handelt es sich in der Regel um größere Deletionen, die mit Hilfe von Karyotypisierungstechniken sichtbar sind. Kleinere Deletionen führen zum Mikrodeletionssyndrom, das mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) nachgewiesen wird.

Beispiele für chromosomale Deletionssyndrome sind die 5p-Deletion (Cri du Chat-Syndrom), die 4p-Deletion (Wolf-Hirschhorn-Syndrom), das Prader-Willi-Syndrom und das Angelman-Syndrom.
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