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1. Sergeant Gary "Roach" Sanderson
2. Joseph Allen
3. James Ramirez
4. John "Soap" MacTavish
5. An unnamed astronaut
1. Sergent Gary "Roach" Sanderson
2. Joseph Allen
3. James Ramirez
4. John "Soap" MacTavish
5. Un astronaute anonyme
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Au cours de la campagne solo, le joueur contrôle cinq personnages différents à la première personne. Le joueur contrôle principalement le sergent Gary "Roach" Sanderson, un membre britannique d'une unité internationale de forces spéciales nommée Task Force 141. En plus de Roach, le joueur contrôlera également le soldat de première classe Joseph Allen (Troy Baker) et le soldat James Ramirez du 1er bataillon/75e régiment de Rangers de l'armée américaine.[Le capitaine John "Soap" MacTavish (Kevin McKidd), désormais membre de la Task Force 141, est l'officier supérieur de Roach et devient le personnage jouable des trois dernières missions du jeu. Enfin, le joueur endosse brièvement le rôle d'un astronaute stationné sur la Station spatiale internationale au plus fort de la guerre entre les États-Unis et la Russie.

Les personnages non jouables (PNJ) du jeu occupent une place importante dans l'histoire : Pour la Task Force 141, le lieutenant Simon "Ghost" Riley (Craig Fairbrass), qui dissimule son visage avec une cagoule imprimée d'une tête de mort, est le commandant en second de Soap. Pour les United States Army Rangers, le sergent Foley (Keith David), ainsi que son subordonné, le caporal Dunn (Barry Pepper), est d'abord le chef d'escouade de Joseph Allen, puis devient le chef d'escouade de James Ramirez plus tard dans l'histoire. Le lieutenant général Shepherd (Lance Henriksen) est le commandant des Rangers de l'armée américaine et de la Task Force 141. D'autres personnages secondaires reviennent de Call of Duty 4, notamment le capitaine John Price (Billy Murray), l'ancien commandant de MacTavish dans le Special Air Service britannique qui a été emprisonné en Russie, et l'informateur russe devenu pilote mercenaire "Nikolai" (Sven Holmberg).
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