Le contenu et les modalités d'élaboration de la notice relèvent des dispositions de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. Celle-ci énumère limitativement les mentions qu'elle doit comporter, précise qu'elle doit être en conformité avec le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de la spécialité concernée, et notamment la description des effets indésirables pouvant être observés lors de l'utilisation normale du médicament et, le cas échéant, l'action à entreprendre en pareil cas. Plus précisément, le détail du contenu de l'ensemble des rubriques du RCP, et par là même de la notice, est précisé par les lignes directrices européennes relatives au RCP (Volume 2C de l'avis aux demandeurs -Notice to applicants). Ces lignes directrices prévoient ainsi, s'agissant de la mention des effets indésirables, que cette section inclut les effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques, au cours des études de sécurité post-autorisation ainsi que les effets indésirables issus, après la mise sur le marché du médicament, des déclarations spontanées (par les professionnels de santé, les patients et les industriels) pour lesquels, après évaluation, une relation de causalité avec le médicament est a minima établie. En revanche, les effets indésirables pour lesquels aucune relation de causalité ne peut être établie ne sont normalement répertoriés ni dans le RCP, ni dans la notice. Toutefois, il arrive qu'on répertorie des effets en disant qu'une relation causale ne peut être établie, mais il s'agit alors d'attirer l'attention sur un risque de survenue notamment en cas d'effets indésirables particulièrement graves. Dans ce cadre, après la présentation du résumé du profil de sécurité du médicament exposant les effets indésirables les plus graves et ou les plus fréquents, l'ensemble des effets indésirables est ensuite répertorié selon le système de classification MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) qui prévoit une classification de ceux-ci par type d'effet et par fréquence. Ensuite, certains effets indésirables nécessitant une information particulière à l'attention des professionnels de santé ou des patients peuvent faire l'objet de développements spécifiques, de même que pour certaines catégories de population. Il doit être précisé que le contenu tant du RCP que de la notice est établi à un moment donné, au moment de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) du médicament, compte tenu des connaissances scientifiques disponibles tant sur le produit concerné que sur sa substance active ou encore sur la pathologie pour laquelle son indication est revendiquée et dans la mesure où la balance entre les bénéfices et les risques est favorable. Sur ce point, il importe de souligner que ce rapport bénéfice/risque n'est pas figé et est réévalué, lorsque de nouvelles données tant sur les bénéfices que sur de nouveaux risques sont disponibles. En effet, les essais cliniques conduits et fournis à l'appui du dossier de demande d'AMM ne permettent pas toujours d'identifier et a fortiori de mesurer parfaitement les risques d'une spécialité en conditions réelles d'emploi. C'est pourquoi un processus de suivi des effets indésirables des médicaments est mis en oeuvre au niveau européen ainsi qu'au niveau national, dans le cadre du système national de pharmacovigilance, destiné à surveiller, évaluer, prévenir et gérer le risque d'effet indésirable résultant de l'utilisation des médicaments et ainsi permettre de modifier et d'actualiser régulièrement l'information relative aux effets indésirables contenue tant dans le RCP, à l'attention des professionnels de santé, que dans la notice à destination des patients. Enfin, il y a lieu d'ajouter que certains médicaments sont soumis à une surveillance plus spécifique, soit parce qu'il s'agit d'une nouvelle substance active ou d'une nouvelle classe pharmacologique, soit, pour un médicament déjà commercialisé, en raison de la détection de nouveaux signaux nécessitant une exploration approfondie. Cette surveillance supplémentaire implique notamment la mise en place d'un plan de gestion des risques (PGR) européen et/ou national, la mise en oeuvre d'enquêtes de pharmacovigilance ainsi que la mise en oeuvre d'études de sécurité post-autorisation. Sur ce point, il peut être précisé que la directive 2001/83/CE précitée impose désormais que pour les médicaments listés par l'agence européenne du médicament (EMA) comme devant faire l'objet d'une surveillance particulière, la notice et le RCP doivent comporter un symbole noir (triangle noir inversé) et une phrase explicative tels que déterminés par la Commission européenne. Ces dispositions ont été mises en oeuvre depuis septembre 2013. La liste des médicaments faisant l'objet d'une surveillance au niveau européen (additionnal monitoring list) est disponible sur le site internet de l'EMA.