engager:BiTE)の出現により急性リンパ芽球性白血病患者の転帰は大きく改善したが、これらの進歩にもかかわらず一定割合の患者ではいまだに再発が認められる。最近、T細胞の疲弊がこれらの患者における再発の重要な要因であることが示唆された。leukemia:B-ALL)におけるCD4陽性T細胞の疲弊を示す表現型の発現は、再発および全生存期間短縮の予測因子である。したがって、免疫チェックポイントの阻害などのT細胞の疲弊を阻止する治療は、白血病に対する免疫監視機能を改善し再発を予防できる可能性がある。本研究では、Ph陽性B-ALLのマウスモデルおよびヒトの骨髄生検の検体を用いて、CD4陽性T細胞の疲弊の本質、ならびに、抗PD-L1抗体によるチェックポイント阻害と癌タンパク質BCR-ABLを標的とするチロシンキナーゼ阻害薬の併用療法の前臨床試験における治療ポテンシャルを評価した。シングルセルRNAシーケンス解析により、B-ALLでは細胞傷害性機能とヘルパー機能を併せ持つ特異なCD4陽性T細胞サブセットが誘導されることが明らかとなった。チロシンキナーゼ阻害薬ニロチニブと抗PD-L1抗体の併用により、白血病マウスの長期生存率は著しく改善した。治療前にCD4陽性T細胞がない状態にすると、その生存率の改善は完全にみられなくなり、CD4陽性T細胞が免疫反応による白血病の防御に不可欠であることが示唆された。実際、抗PD-L1抗体の投与により、上述のヘルパーおよび細胞傷害性の表現型を有する、そして、疲弊マーカーの発現が低下した白血病特異的CD4陽性T細胞がクローン性に増殖した。これらの結果は、臨床試験におけるPD1/PD-L1チェックポイント阻害薬の使用の試みを支持するものであり、また、CD4陽性T細胞の機能障害が内因性の抗白血病反応の低下に大きく関わっていることを示している。inhibitor:ICI)は癌の治療に革新的な進歩をもたらした。lymphocyte:CTL)が誘導されているが、そのCTLの多くは免疫チェックポイントを介した抑制性シグナルにより機能障害に陥っている。ICIはその抑制性シグナルをブロックし、CTLの機能障害を解除する。ICIが効果を発揮するためには、癌細胞を攻撃し得るCTL(それがたとえ機能障害の状態であっても)がICI投与前にすでに多く誘導されていることが重要である。そのためには、癌細胞の遺伝子に多くの種類の変異が蓄積されているほうが多くの種類の変異タンパク(つまり、変異抗原)が生じ、癌細胞を異物として認識するCTLが生じやすいと考えられる。leukemia:ALL)の多くは腫瘍細胞の遺伝子変異が少なく、したがって、それらの疾患に対するICIの効果は限定的と思われる。本論文においては、ICIの効果が乏しいとされるB-ALLも分子標的薬をICIに併用すれば大きな効果が得られる可能性があることを、マウスBCR-ABL陽性B-ALL細胞株を用いたマウス実験(分子標的薬ニロチニブとICIの併用)により示している。その効果を発揮する免疫機序の解析が行われており興味深い。