共同研究により、脳小血管病の新たな疾患責任遺伝子を発見しました。本疾患の診断や臨床診療へのさらなる貢献が期待されます。示す脳小血管病の新規原因遺伝子COLGALT1を同定した。〇COLGALT1遺伝子は、コラーゲンたんぱく質の翻訳後修飾*2を行う酵素であるコラーゲンβ(1-O)ガラクトシルトランスフェラーゼ1をコードし、コラーゲンの成熟化に関わる。本酵素の活性が低下することで、細胞内のIV型コラーゲンの産生、および細胞外分泌が減少する。IV型コラーゲンは脳内の血管の構成要素であるため、これが減少すると血管がもろくなり、脳卒中を引き起こしやすくなると考えられる。高精度診断と病態解明のためのオミックス拠点の構築」の一環として実施されました。きたす、比較的頻度が高い疾患で、脳卒中全体の最大50%を占めるともいわれます。疾患責任遺伝子として知られ、孔脳症や脳出血、白質脳症などを引き起こします。COL4A1/COL4A2遺伝子の変異により、細胞外へのコラーゲン線維の分泌が低下します。IV型コラーゲンは脳内の血管の構成要素であるため、これが減少すると血管がもろくなり、脳卒中を引き起こしやすくなると考えられています。ところが臨床的にCOL4A1/COL4A2関連疾患を疑われる症例で、遺伝子解析を行っても、変異が同定されるのは20‐30%程度であるため、別の責任遺伝子の存在が想定されていました。臨床的にCOL4A1/COL4A2関連疾患を疑われた2例に全エクソーム解析を行い、COLGALT1遺伝子の劣性変異を見だしました。略す)をコードします。この酵素は脳血管を形作っているIV型コラーゲンに対して強い酵素活性を持ち、細胞外に分泌される前段階のコラーゲン(プロコラーゲンペプチド)の翻訳後修飾として、ガラクトースをヒドロキシリジン残基に付加します。COL4A1/COL4A2関連疾患と同様の病態を引き起こすことを明らかにしました。患者1および同じ年齢のコントロール3名の白血球を用いてColGalT1の発現を調べると、患者1でColGalT1が見られなかった。(左上)HT1080細胞*3を用いてCOLGALT1遺伝子の発現を抑制させると、細胞内、および細胞外のCOL4A1の発現が有意に減少した。(右上下、左下)HT1080細胞を用いたレスキュー実験*4。野生型のCOLGALT1遺伝子でレスキューされるCOL4A1たんぱく質の正常な産生が、患者1,2でみられた3種類のミスセンス変異をもつCOLGALT1遺伝子ではレスキューされず、この変異が病原性を持つことが示唆された。本研究によって、脳小血管病の早期診断に貢献できる可能性があります。その病態解明が進めば、脳小血管病の新しい治療法の開発にも寄与することが期待されます。今後モデル動物を作成しさらなる病態解明と治療法の探索を行う予定です。ゲノムのたんぱく質を決める部分(エクソン)のDNA配列を次世代シーケンサーを用いて網羅的に解析する方法。たんぱく質が、遺伝子の配列に従って合成されたあとに、種々の化学的修飾をうけること。ヒトの線維肉腫から樹立された細胞株。ターゲットの遺伝子の発現を何らかの方法によって消失もしくは低下させた個体もしくは細胞に現れた表現型が、野生型、もしくは変異体のターゲット遺伝子を外から導入することにより正常に復するか調べる実験。Neurology』に掲載されました。reserved.PAGETOPclose。