准教授らの研究グループは、主要な精神疾患である双極性障害(※1)、統合失調症(※2)、自閉スペクトラム症(※3)を対象に、ゲノム変異のタイプであるゲノムコピー数変異(CNV)(※4)の発症に対する関与について調べました。3疾患の患者と健常者、合わせて8,708例のCNVデータを詳細に解析した結果、双極性障害でみられるCNVは小規模な欠失が多く、大規模なCNVが多い自閉スペクトラム症や統合失調症とは異なることを見出しました。神経発達症(※5)と関連する既知のリスクCNVは、3疾患それぞれのリスクに関与する一方、双極性障害に対するリスクは、自閉スペクトラム症や統合失調症に比べて小さいことを確認しました。DLG2を同定しました。CNVデータに基づき、分子レベルで発症メカニズムを検討した結果、双極性障害ではクロマチン機能に限定した関与が示唆された一方、自閉スペクトラム症や統合失調症はより広範でオーバーラップする分子メカニズムの関与が示唆されました。最後に、統合失調症と自閉スペクトラム症では、タンパク質の設計図である遺伝子が存在しない領域(ノンコーディング領域)のCNVが発症に関与する可能性が示唆されました。関する研究」の助成を受けて行われました。Psychiatry」に掲載されました。スペクトラム症に加え、双極性障害の発症リスクにも関与することを明らかにしました。各疾患の発症リスクに関わる遺伝子領域を特定するとともに、3疾患に共通してクロマチンの機能異常が関与すること、さらに統合失調症・自閉スペクトラム症では分子病態において共通点が多いことを確認しました。診断された患者の血縁者には、双極性障害に限らず、自閉スペクトラム症や統合失調症と診断された方が、一般集団と比べて多いことが報告されています。この3疾患の発症には遺伝要因が比較的強く関与しますが、3疾患に共通するリスク変異も近年報告されています。これらの知見から、3疾患の遺伝要因の少なくとも一部は共通する可能性がありますが、詳しいことはわかっていません。3疾患を直接比較したゲノム解析から、3疾患の遺伝要因の共通性と特異性が明確になると考えられます。2018)を含め、再現性を持って確認されています。染色体上のゲノム領域のコピー数は、通常1コピーずつ父親と母親から受け継ぎますので、2コピーあります。CNVでは、これが1コピー以下(欠失)あるいは3コピー以上(重複)に変化しています。ゲノム上の特定の領域に存在するCNV(22q11.2欠失、3q29欠失等)が自閉スペクトラム症や統合失調症の発症リスクに強く関与します。CNVの関連性は、自閉スペクトラム症や統合失調症と比較すると十分明らかになっていません。従来のCNV解析では、タンパク質の設計図である遺伝子が存在する領域(コーディング領域)が中心で、それ以外の領域(ノンコーディング領域、ヒトゲノムの約98%を占める)に位置するCNVの意義は十分に検討されていません。CNVが統合失調症や自閉スペクトラム症に加え、双極性障害の発症にも関与する可能性を考え、3疾患の患者と健常者を対象に大規模なゲノム解析を行いました。例、統合失調症3,014例、自閉スペクトラム症1,205例、健常者2,671例)のCNVをアレイCGHという手法を用いて調べました。3疾患のCNVを同時に解析した研究としては国際的にも最大規模です。日本人において頻度が1%未満の稀なCNV(全体で25,654個を同定)に着目し、3疾患にみられるCNVの特徴について詳しく比較しました。本研究の結果から、主に以下の5つの点が明らかになりました。(1)CNVサイズの分布に関する特徴(図2a)CNVサイズが大きいほど、より多くの遺伝子の発現が変化するため、その分布の特徴を知ることは重要です。各疾患の患者と健常者の間で遺伝子領域のCNVを比較した結果、双極性障害では小規模サイズ(10万塩基[100kb]以下)の欠失が多く存在し、大規模サイズ(50万塩基[500kb]以上)の欠失・重複が多い自閉スペクトラム症や統合失調症とは異なるパターンを示しました。したがって、双極性障害では、小規模サイズの欠失(比較的少数の遺伝子が影響を受ける)が発症に関与することが示唆されました。(2)既知のリスクCNVとの関連(図2b)自閉スペクトラム症や知的能力障害等の神経発達症と関連する既知のリスクCNVが多数知られています。スペクトラム症のそれぞれで、4.6%、6.9%、6.7%で、健常者の1.8%よりも有意に高い頻度でした。このことから、既知のリスクCNVは、3疾患の発症リスクに関わることがわかりました。リスクCNVが発症に与える影響の強さは、双極性障害は2.9倍、統合失調症は3.7倍、自閉スペクトラム症は4.2倍でした。したがって、既知のリスクCNVが双極性障害の発症に与える影響は、残り2疾患に対する影響よりも小さい傾向がわかりました。(3)各疾患のリスクに関連するゲノム領域(図2c)既知のリスクCNVの中で、各疾患患者で健常者よりもCNVが多くみられるゲノム領域を調べた結果、3疾患のいずれかの発症リスクに関わる領域を合計で12か所同定しました(双極性障害3か所、統合失調症6か所、自閉スペクトラム症3か所)。双極性障害では、3つの遺伝子(PCDH15、ASTN2、DLG2)の関与が明らかになりました。この3遺伝子は、これまでの基礎研究から神経回路(神経細胞同士の繫がり)の形成・機能に関わることが示唆されています。その他、統合失調症では22q11.2欠失、1q21.1欠失、NRXN1等との関連が、自閉スペクトラム症では16p11.2重複、22q11.2重複、CNTN6との関連が明らかになりました。(4)分子病態の解析(図2d)疾患の理解や治療法の開発を進めるうえで、患者のゲノム変異(CNV)がどのようなメカニズムで精神疾患を引き起こすかを知ることが重要です。CNVでコピー数が変化した遺伝子の生物学的機能の情報から、各疾患の病態にどのような機能異常が関与するかを統計学的な手法を用いて調べました。双極性障害を含む3疾患共通の分子病態に、クロマチン機能(注:クロマチンはDNAとタンパク質が結合して折りたたまれたもので、遺伝子発現の調節にも関与する)との関連が唯一示唆されました。自閉スペクトラム症と統合失調症にはより広範な分子病態(クロマチン機能以外のシナプス、酸化ストレス応答、転写制御等)が関与し、かつ、この2疾患の分子病態には共通点が多いことがわかりました。(5)ノンコーディング領域のCNV従来のCNV解析は、タンパク質の設計図である遺伝子が存在するゲノム領域を中心に研究が行われてきました。ヒトゲノムの約98%はそのような遺伝子が存在しない領域(ノンコーディング領域)で、遺伝子の発現調節に関与することが知られています。ノンコーディング領域に存在するCNVが精神疾患の発症に関与するか分かっていなかったため、調べました。これまでの研究から、脳組織で発現調節の役割をもつノンコーディング領域(エンハンサーやプロモーター)が報告されており、その領域のCNVが各疾患の発症リスクに関連するかを統計学的に調べました。その結果、ノンコーディング領域のCNVが自閉スペクトラム症・統合失調症のリスクと有意に関連することが分かりました。ノンコーディング領域のCNVも遺伝子発現の調節に影響を及ぼし、自閉スペクトラム症・統合失調症の発症に関与する可能性が考えられました。本研究から、自閉スペクトラム症や統合失調症との強い関連が知られていたCNVが、双極性障害にも関与する可能性が示唆されました。バルプロ酸の薬理作用にも、クロマチン機能が関与する可能性が指摘されています。双極性障害との関連が明らかになった遺伝子(PCDH15、ASTN2、DLG2)は、神経回路機能に関わることがこれまでの研究から示唆されています。作製したiPS細胞や、これらの変異に基づき作製したモデルマウスを用いて、変異からどの様なメカニズムで、精神疾患の発症に至るのかを検討しています。発症メカニズムの理解から、病態に基づく新たな診断体系や新規治療法の開発に繫がることが期待されます。用語説明(※1)双極性障害うつ状態と躁状態を繰り返す精神疾患。人口の1%前後が罹患する。躁状態のときには気分の高揚に加え、活動性の上昇、自信の増大、短時間の睡眠でも平気、思考の活発化、注意の散漫等がみられる。発症には、遺伝的影響が強いことが知られ、そのメカニズムの解明には遺伝学的解析が有用と期待される。陰性症状、および認知機能障害を特徴とする疾患。人口の1%前後が罹患するとされる。有効性の高い治療薬の開発が望まれている。発症には遺伝要因が強く関与することが知られている。約1%と報告され、男女比は4:1で男性に多い。多くの患者は発達の早期に診断されるが、成人になって初めて診断されるケースもある。統合失調症や双極性障害と同様に、本疾患の発症にも遺伝要因が強く関与することが知られている。CNV)染色体上の特定のゲノム領域のコピー数が、通常2コピーのところ、1コピー以下(欠失)あるいは3コピー以上(重複)になる変化を指す。CNVは、その領域に含まれる遺伝子の発現を変化させ、ヒトの様々な疾患の発症に関与する。その代表例が統合失調症や自閉スペクトラム症等の精神疾患である。脳とこころの研究推進プログラム(精神・神経疾患メカニズム解明プロジェクト)TEL:03-6870-2286E-mail:brain-pnd”AT”amed.go.jp※E-mailは上記アドレス“AT”の部分を@に変えてください。Reserved.本ウェブサイトは、提供するサービス向上のため、クッキー(Cookie)を使用しております。このバナーを閉じる、または継続して閲覧することで、クッキーの使用に同意いただいたものとさせていただきます。詳細につきましては、プライバシーポリシーをご覧ください。