疫学専門家このブログのモットーは『研究ライフをほんのり豊かに』。/こんにちは、すきとほる疫学徒です。controlに関して説明していきたいと思います。本記事は以下の文献を参考に執筆されています。(NCE)の2タイプが存在します。controlについてのみ説明していきます。今、とある薬剤Xが患者の健康アウトカムYに与える因果効果を推定したいという状況にあるとしましょう。薬剤X-健康アウトカムYの因果関係に影響する全ての交絡因子をUとします。「交絡因子に対し、薬剤X-健康アウトカムY間と同じ構造を有するが、薬剤Xとは因果関係を有さないアウトカムO」と定義されます。「交絡因子に対し、薬剤X-健康アウトカムY間と同じ構造を有するが、健康アウトカムYとは因果関係を有さない曝露E」と定義されます。ExposureO・E共に、A-Y間に存在する交絡因子Uを共有しているが、A-OおよびE-Yというパスが伸びていないことがお分かり頂けるかと思います。上記の過程が完璧に成立している際に、A-OおよびE-Yの間の因果関係を推定する解析を行うと、どのようなことが分かるかを考えてみましょう。A-OおよびE-Yの間には、因果関係が存在しないことは分かっているので、正しく交絡因子を除去した解析が行えていれば、「A-OおよびE-Yの間には因果関係があるとは言えない」という結果になるはずです。「A-OおよびE-Yの間には因果関係がある」という解析結果となった場合、それは「説明しきれない交絡因子Uが存在している」ということを示唆します。この時、OおよびEはA-Yと交絡因子Uを共有しているわけですから、A-Yの因果関係を推定するために行った解析においても、同様に説明しきれない交絡因子Uが交絡バイアスをもたらしていると言うことができるわけです。反対に、「A-OおよびE-Yの間には因果関係があるとは言えない」という解析結果となった場合、それは解析において適切に交絡因子Uが考慮されていることを示唆するため、A-Yの因果関係の推定においても、交絡因子Uによる交絡バイアスの影響がない、ということを示すことができます。本来見たかったA-Yの因果関係の推定において、結果の頑健性を保証することができるわけですね。controlを使用した例を紹介したいと思います。紹介するのは、こちらの論文です。Safetyという、薬剤安全性におけるリーディングジャーナルに掲載された論文です。outcomeの因果効果を推定した解析は、unbiasedなものであるかどうか」ということそのもので論文を書いているんです。outcomeを用いた研究をやったのでしょう。非常に慎重な態度であり、「特に交絡因子の影響を受けやすい観察研究においては、これくらい慎重にならねばならないな」と、私も大変感銘を受けました。論文の中身の紹介に入りましょう。statinのいずれかを2015年から2018年の間に使用開始した成人を特定しました。statinのいずれとも因果関係のない幾つかのアウトカムを設定し、「関連があるとは言えない」という正しい結論が解析から導き出されるかを確かめます。outcomeを選出しています。outcomeとして6つを設定しています。前者は、たとえばaccidentやfractureです。screeningです。「frailtyがある患者はPCSK9阻害剤を投与されやすく、かつ心血管疾患のリスクが上昇する。同様に、frailtyがある患者はaccident/fractureを経験するリスクが上昇する。behaviorを有する患者はPCSK9阻害剤を投与されやすく、かつ心血管疾患のリスクが低下する。screeningを受ける可能性が高い。screeningの間には因果関係はない」というものです。behaviorに関する説明しきれない交絡因子が存在することを示唆するわけです。outcomeのリスクが低いという結果が示されました。behaviorに関する説明しきれない交絡因子が存在し、それらの交絡因子の影響を除外するための工夫が必要である」と結論づけています。outcomeを選出した」と書かれていました。controlを使用した場合、A-NCOもしくはNCE-Oに因果関係がないことを除き、この2変数の共通原因のセットUは、本来因果関係を測定したいA-Yの共通原因のセットと完全に一致します。この時、NCOとアウトカムYはU-comparableなアウトカムであると表現されます(もしくはNCEとAはU-comparableな曝露である)。ここで注意しなければならないのが、設定したNCOまたはNCEがU-comparableかどうかはデータからは判断できず、あくまでも推定の域を出ないということです。controlを用いることで、本来因果関係を明らかにしたいA-Yにおいて、交絡バイアスの有無を誤って推定してしまうということが生じ得ます。その一つ目が、A-NCO間には、A-Y間の交絡でない未測定の交絡U2が含まれていた場合です。この場合、A-NCOに関連があることを示唆する結果が出たとしても、「A-Yの関連はbiasedである」とは言えません。二つ目は、A-NCO間の交絡が、A-Y間の交絡の一部のみしか共有していなかった場合です。この場合、A-NCOに関連がないことを示唆する結果が出たとしても、「A-Yの関連はbiasedでない」とは言えません。ここで肝心なのは、「ではどのようにしてU-comparableであるNCOまたはNCEを発見できるのか」ということでしょう。私自身は、一つのNCO・NCEを設定することでU-comparableである状況を作り出せるのは、極めて限られた状況でしか実現できないと感じています。A-Yの交絡因子の中には、既知の科学では発見できていないような未測定の交絡因子Uが存在すると考えた方が妥当だと思いますが、この際、この交絡因子Uをも共有できるようなNCO・NCEを発見すると言うのは、かなり非現実的に感じます。behavior)をターゲットにして、それぞれの交絡因子を共有するようなNCO・NCEを設定していく、というアプローチの方が現実的だと感じています。controlを用いた解析で関連を示唆しない結果が出たとしても、A-Yの関連は依然として交絡因子Uによりbiasedとなっているリスクがあるため、注意が必要です。controlの具体例を紹介していきましょう。control・海水浴と感染症の関連とある海水浴場で泳いだ客において、消化器系の感染症が多発しました。研究者は海水が何らかの細菌に汚染されていた可能性を考慮し、海水浴の有無を曝露に、そして感染症の発症をアウトカムにして回帰分析を行いました。この際、交絡因子Uの影響が懸念されたため、NCEとして”海水浴場には来たが、海には入らずビーチで過ごしていた”という事象を設定しました。海水の汚染が感染症の原因だとすると、海に入らずビーチで過ごしていた客は汚染されるリスクがありませんので、2変数間には因果関係が存在しません。海水浴をした客も、ビーチに来た客も(海水浴はしなかったが)、属性などの背景因子が高確率で類似していることが想定できます。妊娠初期における薬剤Xへの曝露が、児における奇形を発症させるリスクが懸念されていました。研究者は、2変数間の因果関係を調べるために回帰分析を行ったものの、上の例同様に交絡因子Uの影響が懸念されます。この時、NCEとして妊娠中期または後期における薬剤Xへの曝露を設定し、交絡因子の影響を確かめる解析を行いました。妊娠中期・後期の薬剤曝露は児の奇形に影響しないため、理論的には2変数間には因果関係が存在せず、また曝露時期は違えど、同じ薬剤を内服していることから、妊婦の背景因子は高い確率で共通していることが想定されます。controlは交絡因子以外のバイアスに対しても用いることができます。controlを設定した例を紹介します。biasの一つであり、アウトカムを持つ(もしくは持たない)ことが曝露の測定(recall)に影響を与えることで生じるbiasです。とある薬剤Xと有害事象Yの因果関係を測定するための研究を行った際、薬剤Xの曝露は患者の報告により測定するとします。この際、マスメディアなどで「薬剤Xが有害事象Yを起こす可能性あり?!」といったニュースが流れ、患者自身もその可能性があることを知っていたとすると、有害事象Yを経験した患者ほど、「過去に薬剤Xに曝露した」という経験を思い出しやすくなります。この時、本来は薬剤Xと有害事象Yの間には因果関係がなかったとしても患者の報告上は、有害事象Yを経験した患者で薬剤Xに曝露したことが高頻度で報告されますので、見かけ上は因果関係があるように見えてしまいますね。本記事の執筆において参考にした論文では、NCEとして以下の例を取り上げていました。本来研究者が調べたかった関連は、”小児期の感染症曝露とその後の多発性硬化症の発症”の因果関係です。biasの存在を疑っていました(多発性硬化症を発症した人ほど、小児期に感染症に罹ったことを思い出しやすくなり、見かけ上の因果関係があるように見えてしまっている)。経験の有無を尋ねる質問をあらかじめ質問紙に追加しておりました。biasが存在する可能性が示唆されました。曝露群もしくは非曝露群のどちらかにおいて、”アウトカムを発症し得ない時間”を追跡期間に含めてしまうことで生じるバイアスです。心血管疾患で緊急入院をした患者において、入院3日目の薬剤X投与が在院死亡率を低下させるかどうかを明らかにしたかっとしましょう。biasが生じるリスクが生まれます。time)」になり、曝露群においてのみ入院後の3日間分だけ生存期間が多く見積もられてしまっているからです。本記事の執筆において参考にした論文が例として取り上げていたNCEは以下です。本来研究者が調べたかった関連は、”鼻用コルチコステロイドへの曝露と喘息”の因果関係です。timeだと考えられています。biasの影響を測定するため、研究者らはNCEとして”一度のみの鼻用コルチコステロイド使用”を設定しました。biasを共有しています。biasに影響を受けていると結論づけるに至りました。controlに関する説明は終わりです。controlを設定できれば、着目している曝露-アウトカム間の因果推論を行う際に、その頑健性を強化することができますよね。Bias、特に未測定の交絡因子の問題が常につきまとうデータベース研究のおいては、大変使い勝手の良いツールだと感じています。controlもそのような感動を与えてくれるツールの一つでした。長くなりましたが、本日もご覧くださりありがとうございました。Want方式を採用しています。「勉強になった!」、「次も読みたい!」と本ブログに価値を感じてくださった場合は、以下のボタンをクリックし、ご自身が感じた価値に見合うだけの寄付を頂戴できますと幸いです。価値を感じなかった方、また学生さんなど金銭的に厳しい状況にある方からのご寄付は不要です。疫学専門家このブログのモットーは『研究ライフをほんのり豊かに』。疫学専門家このブログのモットーは『研究ライフをほんのり豊かに』。〜研究生活をほんのり豊かに〜.ホームシェアメニューTwitterTOPへ。