高校生になったマイルズ・モラレスは引っ越し先での新しい生活に順応しながら、ピーター・パーカーに導かれて、もう一人のスパイダーマンとしての道を歩み始める。強大な力のぶつかり合いで自分の街が危機にさらされたとき、ヒーローを志す若者は、大いなる力には、大いなる責任も伴うことを知る。マーベル世界のニューヨークを救うため、マイルズはスパイダーマンのスーツに身を包み、真のスパイダーマンにならねばならない。生体電気によるヴェノム・ブラストや、隠密に最適なカモフラージュを使いこなそう。ウェブ・スイング後のアクロバットやガジェット、スキルももちろん大充実。傲慢なエネルギー企業とハイテクで武装した犯罪グループが支配権をめぐって抗争する。戦いの中心であるハーレムへ引っ越したマイルズは、ヒーローであることの代償を学び、多くの人々を救うために何を犠牲にするのかを決めなければならない。活気に満ちたオープンワールドマイルズの新たな地元は、活気に満ちた、にぎやかな街。雪景色に覆われた通りを飛びまわろう。犯罪との戦いとプライベートとの区別が無くなっていく中で、マイルズは、本当に信頼できるのは誰か、“自分の街”とは何かを見出していく。