ポイントMHC型*1一致他家*2マウス皮膚移植における拒絶反応の制御に成功。iPS細胞*3ストック*4を用いた移植における免疫制御に有効な免疫抑制法を確立。清野研一郎教授らの研究グループは、MHC型一致他家マウス皮膚移植モデルを用いて、日本において使用が計画されているiPS細胞ストックの使用に際して生じうる拒絶反応の制御方法を検討し、その制御に有効な免疫抑制法を初めて提案しました。日本におけるiPS細胞を用いた移植医療では、MHC型ホモ*5ドナー由来iPS細胞ストックを使用することが計画されています。MHC型以外にも、マイナー抗原*6の不一致が拒絶反応の原因となるため、iPS細胞ストックを利用した移植における免疫制御は重要な課題でした。本研究グループは、臓器移植で一般的に使用されている免疫抑制剤併用法(1)と、T細胞*8の活性化に必要な共刺激分子によるシグナルを阻害する方法(2)を用いて、それぞれ拒絶反応の制御を試みました。その結果、1の方法では、拒絶反応の制御が可能であるドナーレシピエント*9の組み合わせがある一方で、その制御が困難である組み合わせも存在することが明らかになりました。2の方法では、1の方法において拒絶反応の制御が困難であったドナーレシピエントの組み合わせであっても、制御が可能であることが判明しました。加えて、今回明らかになった2の免疫制御法は、免疫ヒト化マウス*10を用いたiPS細胞ストック由来肝芽の移植実験によって、iPS細胞ストックを用いた移植医療で生じうる拒絶反応に対しても有効である可能性が示唆されました。Regeneration誌にオンライン掲載されました。おいて、iPS細胞から作製した治療効果を有する細胞は、様々な病気を治療する可能性があります。患者毎にiPS細胞や、そのiPS細胞由来の治療用細胞を作製するためには多くの時間や費用がかかるため、事前にボランティアの方々から提供された体細胞をもとにiPS細胞を作製・保管した上で必要時に利用することが計画されています。iPS細胞由来の治療用細胞は、治療を受ける患者にとって他人由来の細胞となるために、患者の免疫細胞が移入された治療用細胞を拒絶する可能性があります。拒絶反応が生じるリスクを低減させるために、移植に用いるiPS細胞と移植を受ける患者の免疫細胞のHLA(MHC)型(白血球型)を合わせて移植する「HLA(MHC)型一致の移植*11」を実施することが予定されているものの、HLA以外にもマイナー抗原と呼ばれる、拒絶反応を引き起こす原因となり得る抗原は多数存在するため、免疫抑制剤等を使用して拒絶反応を抑制する必要が生じる可能性があります。このような“MHC型一致他家iPS細胞由来組織移植”を行う際に生じる拒絶反応を抑制するために有効な免疫抑制剤併用法は、これまで十分に検証されてきませんでした。iPS細胞ストックを用いた移植を想定して次の3つの移植モデルを使用しました。レシピエントマウスには、臓器移植において一般的に使用されている3剤併用療法(タクロリムス、メチルプレドニゾロン、ミコフェノール酸モフェチル)、もしくは、共刺激分子の阻害(抗CD40リガンド抗体、CTLA4-Ig)を行いました。グループは、臓器移植において一般的に使用されている免疫抑制剤併用法では、拒絶反応の制御が困難であるものの、T細胞除去抗体を併用することによって拒絶反応の制御が可能になるドナーとレシピエントの組み合わせが存在する可能性を明らかにしました。その一方で、T細胞除去抗体を加えても、拒絶反応の制御が困難であるドナーレシピエントの組み合わせが存在する可能性も示されました。このため、ドナーレシピエントの組み合わせに関わらず、“MHC型一致他家iPS細胞由来組織”における拒絶反応制御に有効である可能性を持つ免疫制御方法の検討を行ったところ、共刺激分子の阻害が有効であることがわかりました。共刺激分子の阻害は、一般的に使用されている免疫抑制剤併用法にT細胞除去抗体を併用する方法でも拒絶制御が困難であった、ドナーレシピエントの組み合わせにおいても拒絶反応の制御に成功しました。それに加えて、ヒト免疫を再現する免疫ヒト化マウスを用いた、iPS細胞ストック由来肝芽の移植実験によって、臨床におけるiPS細胞ストックを用いた移植医療においても、共刺激分子の阻害は拒絶反応の制御に有効である可能性が示唆されました。本研究により、共刺激分子の阻害は、MHC型一致他家iPS細胞ストックを使用した移植医療において、拒絶反応に有効である可能性が示唆されました。現在の移植医療において一般的に使用されている免疫抑制剤の併用法でも、T細胞除去という工夫を行うことで拒絶反応制御が可能である場合も想定されますが、その場合は移植前に拒絶反応の強さをスクリーニングする等の取り組みが必要になるものと考えられます。一般的に白血球の型と呼ばれる分子のこと。一致していないと免疫応答が生じ、拒絶が起こりやすい。