課題番号16300141体系的課題番号JP16300141配分額(総額)15,300,000円(直接経費)15,300,000円GM1ガングリオシドーシスは酸性β-ガラクトシダーゼ(β-Gal)の遺伝子異常により中枢神経系にガングリオシドGM1が蓄積する神経変性疾患である。Tgマウスなど各種モデルマウスの病態解析と、神経変性の発症機序の解明を目指し、次のような成果を得た。Tgマウスの病態解析:作出した4ラインのTgマウスすべてで脳ガングリオシドGM1の増加は認められず、脳では分解系との均衡によりGM1量としては変化がなかったものと考えちれた。KOマウスヘのGM1合成酵素Tgの導入を行ったところ、KO/GM1SyTgマウス3ラインを樹立することが出来た。1ラインについて脂質解析を行ったところ、脳ではKOマウスに比ベガングリオシドGM1蓄積の絶対量の増加は認められないが、ガングリオシド中のGM1の比率がやや増大していた。肝臓ではGM1の蓄積もみられるが、アシアロGM1の蓄積が顕著であった。この3ラインのKO/GM1SyTgマウスの寿命と神経症状を検討したが、KOマウスと比べて顕著な差異は認められず、早期発症モデルとはならなかった。あるTrk受容体のリン酸化がKOマウス大脳、中脳、小脳において著しく低下しており、KOマウス脳ではTrk受容体に結合しているGM1の量が著しく減少していた。Trk受容体下流のPLCγを介したカルシウムシグナル経路も低下していた。シグナルの異常がGM1ガングリオシドーシスにおける神経変性を導いている可能性が示唆された。researchmap。