服部光治教授らの研究グループは、統合失調症モデルマウスを使ってReelinの認知記憶改善作用に前頭前皮質が重要であること、そのメカニズムとして過剰な神経活動を抑制する可能性を明らかにしました。認知機能に関与することが知られています。Reelin遺伝子変異や発現量低下によるReelinの機能低下が統合失調症の発症や病態形成に関与すること、反対にReelinを投与するなどして機能増強すると、統合失調症モデルマウスの行動障害が改善されることなどが報告されていますが、そのメカニズムについてはよくわかっていませんでした。今後の展開としては、Reelinシグナル伝達経路に焦点をあて、特にADAMTS-3などのReelin分解酵素の阻害剤を開発し統合失調症治療の創薬に繋げたいと考えています。(精神疾患領域)の支援を受けて実施されました。ポイントReelinの認知記憶改善作用に前頭前皮質が重要であることを示した。Reelinの認知記憶改善作用には、Reelin受容体と結合し、そのシグナルが伝達することが重要であると示した。Reelinの認知記憶改善作用のメカニズムとして、過剰な神経活動興奮を抑制する可能性を示した。主症状とし、罹患率は約1%と頻度の高い精神疾患です。現在、治療に用いられている抗精神病薬は、主にドパミンやセロトニンなどの神経伝達物質の受容体を遮断することにより効果を発揮します。錐体外路症状などの重篤な副作用の発現や治療抵抗性などの問題から、作用機序の異なる治療薬の創製が期待されています。Reelinは分泌性糖タンパク質であり、発達期においては正常な脳形成、成熟期では神経可塑性や認知機能に関与することが知られています。統合失調症患者の遺伝子解析などにより、Reelin遺伝子の変異あるいはmRNAやタンパク質レベルでのReelin発現量の低下が見られることからReelinの機能低下と統合失調症病態との関連性が考えられていました。統合失調症患者で病的な変化が見られる脳領域であり、病態との関連が強く示唆されています。*2を行った結果、前頭前皮質へのReelinタンパク質の微量注入により、統合失調症モデルマウスの新奇物体認識の障害が有意に改善しました(図2)。一方で、プレパルス抑制試験*3、Y字迷路試験*4では変化はありませんでした。改善することが示唆されています。作業記憶の改善には前頭前皮質以外の脳領域も重要であることを示していると考えられます。ReelinはADAMTS-3などの分解酵素により失活することが報告されているため、分解抵抗性のReelin(PDDK変異体)の効果も同時に調べましたが、その効果は野生型Reelinと同程度でした。Reelinは受容体と結合し、下流のDab1タンパクのリン酸化、分解を伴って、シグナルが伝達されます。Reelin刺激により、Dab1タンパクの発現量が一過性に低下しますが、PDDK変異体注入では、Dab1タンパク質の発現量が大幅に低下するため、Reelinシグナルに対しネガティブフィードバック機構が働き、その結果、Reelinの分解を阻害することによって得られると期待していた程の効果が得られず、野生型Reelin注入と同程度の効果になったと考えられます。神経活動興奮を図示しています。神経回路の赤色は過剰な神経活動興奮のイメージを示しています。右:統合失調症モデルマウスにReelinタンパク質を前頭前皮質に微量投与すると、認知記憶障害の改善、過剰な神経活動興奮が抑制されました。左:実際の物体認識試験の様子。訓練試行で2つの物体を認知・記憶させ、試験試行では片方を新規物体に置換し、探索行動を計測しました。高いほど認知記憶が保持されていることを示します。生理食塩水は健常マウス、MK-801は統合失調症モデルマウス群を示します。メカニズムを調べるため、c-Fosタンパク質*5の免疫組織学的解析を行いました。統合失調症モデルマウスの前頭前皮質では、コントロールマウスに比較してc-Fos陽性細胞の数が有意に増加しましたが、その増加はReelinタンパク質の微量注入で有意に抑制され、統合失調症により生じた過剰な神経活動興奮が抑制されていることが示されました(図3)。蛍光はc-Fos陽性細胞を示しています。下:上図の免疫組織染色像のc-Fos陽性細胞数を定量した結果を示します。見られましたが、K2360/2467A変異体では改善作用は見られませんでした。1前頭前皮質が重要であること、2そのメカニズムとして、ReelinがReelin受容体に結合し、3過剰な神経活動興奮を抑制する可能性を明らかにしました。今後の展開Reelinは分子量が非常に大きいタンパク質であるため、Reelinタンパク質そのものを末梢から投与しても、血液脳関門を通過できず、中枢に移行することは難しいと考えられます。今回の研究でReelinシグナル伝達経路が統合失調症の症状改善に重要であることが改めて示されたことから、内因性のReelin分解酵素を阻害することにより、統合失調症にて減衰すると考えられるReelinシグナル伝達を回復させることを期待して、ADAMTS-3などのReelin分解酵素の阻害剤を開発し、統合失調症の治療に繋げたいと考えています。MK-801非競合的NMDA受容体遮断薬で、マウスに投与することで認知機能やプレパルス抑制の障害が見られ、統合失調症モデルマウスの作製に使用されます。新奇物体認識試験マウスが既知物体よりも新奇物体に強い関心を示す性質を利用した認知記憶を調べる試験です。訓練試行で2つの物体を認知・記憶させた後、試験試行では片方を新規物体に置換し、探索行動を計測します。認知記憶障害が起きると既知物体と新奇物体の識別能が低下し、両物体に対して同程度の関心を示します。調べる試験で、統合失調症患者ではしばしばこの能力が低下しています。驚愕反応を起こす大きな音の前に少し小さな音を聞かせると本来の驚愕反応が抑制されます。これをプレパルス抑制と呼びます。同様にマウスが新しいもの・場所を好む性質を利用した試験で、作業記憶を調べる試験です。作業記憶とは行動やもの、場所などの情報を一時的に保存するための記憶です。Y字状の迷路をマウスに自由に探索させ、新しいアーム(場所)を継続して探索する行動を交代行動とし、作業記憶の指標として評価します。神経活動の活性化を示すマーカーとして使用される。FAX:03-6870-2243E-mail:brain-pro“AT”amed.go.jp※E-mailは上記アドレス“AT”の部分を@に変えてください。Reserved.本ウェブサイトは、提供するサービス向上のため、クッキー(Cookie)を使用しております。このバナーを閉じる、または継続して閲覧することで、クッキーの使用に同意いただいたものとさせていただきます。詳細につきましては、プライバシーポリシーをご覧ください。