>>2013年3月31日VWD&血友病Aと遺伝子組み換えIL-11論文紹介です。Willebrand病(VWD)に対しての治療選択肢になっていますが、20%の症例はDDAVPに反応しません。Willebrand因子(VWF)が枯渇するために効果は一過性です。著者らは、遺伝子組換えインターロイキン-11(rhIL-11、NeumegaR)の、DDAVPに不反応またはアレルギーを有するVWD、あるいは軽症〜中等症血友病A(HA)に対する安全性と有効性を検討するための単施設第II相臨床試験を行いました。対象は9症例(VWD4例、HA5例;年齢中央値26才<22〜51才>)です。VWDに対してrhIL-11を投与したところ、48時間後よりVWF:RCoの上昇がみられ始めて、4日間持続しました。4日後におけるVWF:RCoは1.54倍(VWD1.30倍、HA1.73倍)でした。同様に、FVIII:Cも48時間後より上昇がみられれ始めて、4日後におけるFVIII:Cは1.65倍(VWD1.86倍、HA1.48倍)でした。1例では3度の一過性低ナトリウム血症がみられましたが、糖尿病による高血糖のため過飲水したことが原因であり、水分制限により軽快しました。以上、rhIL-11は、DDAVP不反応(またはアレルギー性)VWD4例中2例でVWF活性を上昇させ、軽症〜中等症血友病5例中4例のFVIII活性を上昇させたたため、臨床応用の可能性があると考えられました。2013.<論文の要旨>先天性第VII因子欠損症患者の臨床症状は多彩です。Registry(STER)のデータを用いて、自然出血または外傷性出血に対する治療を評価しました。75症例(女性41例;第VII因子活性は1%未満〜20%)における101回の出血が解析されました。(n=16)、鼻出血(n=12)、歯肉出血(n=13)、過多月経(n=16)、中枢神経系(CNS;n=9)、腎臓出血(GI;n=2)、その他の出血(n=13)でした。評価可能な93回出血エピソードのうち76回は遺伝子組換え活性型第VII因子(rFVIIa)、8回はFFP、7回は血漿由来FVII(pdFVII)、2回はプロトロンビン複合体製剤が使用されていました。治療にも成功しました。過多月経に対しては複数回の補充療法で軽快した症例もありました。血栓症の副作用はみられませんでした。反復して補充療法の行われた症例(rFVIIaとpdFVIIの1例ずつ)ではインヒビターが出現しました。先天性第VII因子欠損症においては、ほとんどの出血は中等量rFVIIa(中央値60μg/kg)の1日投与でコントロールされました。最重症の出血(CNS、GI)に対しては、短期間あるいは長期間の予防投与が適切と考えられました。Willebrand病(VWD)と類似しています。後天性血友病とは異なり、AVWSにおいては抗VWF抗体が検出感度以上になるのはまれです。ほとんどの症例では、AVWSは出血の合併症に伴い診断されます(80%以上の症例で活動性の出血を有しています)。AVWSの20〜30%においては出血を繰り返しています(特に大きな外傷や手術後)。AVWSの発症機序は多岐にわたるために、急性の出血の予防や治療のためには複数の治療アプローチが必要となることが多いです。基礎疾患の治療を行うことによって、AVWSが寛解状態となることもあります。低プロトロンビン血症ループスアンチコアグラント論文紹介です。入院し、著明な血液凝固能低下を認めました。ラテックス法によるPIVKA-IIの高値(32〜64μg/mL)および第II因子活性の低値(19%)のため、ビタミンKを投与したが改善しませんでした。ループスアンチコアグラント(LA)は陽性でCLEIA法による同一検体のPIVKA-IIは基準範囲でした。ウサギIgGを固相化した直接吸着ELISA法による抗ウサギIgG抗体の検出を試みたところ、患者血清中にIgM型の抗ウサギIgG抗体が検出されました。よって、ラテックス法によるPIVKA-IIのデータは偽高値である可能性が示唆されました。より解析した結果、第II因子は二峰性ピークを示し、異常ピークは抗IgG抗体で吸収されました。このことからIgG型の抗プロトロンビン抗体の存在が示されました。本症例はLAも認められたため、LAに併発した低プロトロンビン血症が出血傾向の一因と考えられ、ステロイド治療により血液凝固能は正常化しました。本症例では免疫学的な非特異反応が考えられ、測定原理の異なる検査法で確認することが重要でした。(TTP)とリツキシマブ論文紹介です。2013.<論文の要旨>症例は36歳、女性です。(TTP)の1例を経験しました。血漿交換開始後に抗ADAMTS13抗体およびLDの再上昇を認めた時点で難治性と判断し、リツキマブを投与しました。その結果、第30病日に血漿交換を離脱でき、約18ヶ月にわたり寛解を維持しています。標準療法抵抗性TTPにおいて血漿交換開始後の抗ADAMTS13抗体価およびLDの上昇が難治性の判断に有用であると考えられました。TTPの成因はVWFの特異的切断酵素であるADAMTS13の活性低下(多くは抗体の産生による)で、超高分子量VWF多重体(UL-VWFM)がADAMTS13の欠損により切断されないことで血小板血栓を産生します。標準療法はステロイド投与および血漿交換です。血漿交換の目的は、以下などです。boosting)ためと考えられています。このような症例には血漿交換に加え、抗体を産生するB細胞を直接攻撃するリツキシマブの投与が有効であるとの報告が散見されます。改善を認め、それと同時にADAMTS13抗体価の減少、活性の上昇を認め寛解となりました。わが国においてリツキシマブはTTPに保険適用がなく、全例に初期から投与するのは現実的ではありません。そこで本症例のような難治例を見極め、遅滞なく投与することが重要となります。その判断において、血漿交換開始後のADAMTS13抗体の再上昇が有用であると考えられました。今回の症例では同時にLDも急上昇を認めており、より日常臨床に即したマーカーとしてLDも有用である可能性が示唆されました。2013.<論文の要旨>幼少期の血栓症疾患や出血性疾患を正しく診断するためには、年齢に適合した基準値を使用する必要があります。用いる試薬や機器にいよる差異もあります。BCS機器での検討を行いました。健常人小児218名、健常人52名より採血されました:1〜6ヶ月(n=29)、7〜12ヶ月(n=25)、1〜5才(n=57)、6〜10才(n=57)、11〜18才(n=50)、19才以上(n=52)。その結果、PTとAPTTを除いて機種間の差はみられませんでした。凝固因子活性(フィブリノゲン、II、IX、XI、XII)は最年少小児で有意に低値でした。最年少小児ではVWFは高値でしたが、第VIII因子活性の上昇は伴っていませんでした。血液型O型の場合は、O型以外の血液型の場合と比較して年齢に伴うVWFの上昇傾向は不明瞭でした。以上、12ヶ月未満の小児と、12才以上の小児または成人との間には差異がみられ、年齢とともに止血機序が発展すると考えられました。年齢毎の基準値を設定することが必要と考えられました。ICH)は、重篤な合併症です。危険因子を明らかにすることは、臨床に役立つICHの診断や治療ガイドライン作成のためにも有用です。関するエビデンスを抽出しました。hemophilia」としてMEDLINEとEMBASAEによる文献検索を行いました。Guidelineとしました。その結果、31論文が著者らの目的に見合った充分なデータを有していました。この論文では、小児血友病(3〜18才)でICHが疑われた場合の治療に関するアルゴリズムが提示されています。ICHに対して標準的にアプローチすれば、一部の症例では本来不要なCTに伴う放射線暴露を減らすことができます。新生児血友病に対する診断、治療アルゴリズムを提唱するエビデンスは現時点ではありません。2013.<論文の要旨>血友病A患者に対する補充療法の重大な合併症として第VIII因子(FVIII)に対する中和抗体の出現があげられます。これらの抗体出現のより良い理解のために、中和抗体なのか非中和抗体なのか、アイソタイプ、IgGサブクラスなど広範囲にわたる検討が必要です。著者らは第VIII因子結合抗体を検出する高感度ELISAを開発し、血友病A患者と健常人で測定しました。その結果、健常人(n=600)では第VIII因子結合抗体は19%にみられました(2%の人では力価1:80以上)。インヒビター非保有血友病A(n=77)では34%(5%の患者では力価1:80以上)、免疫寛容療法に成功した血友病Aでは39%(4%の症例では1:80以上)、インヒビター保有血友病A(n=20)では100%(全例で1:80以上)にみられました。インヒビター保有血友病A患者での抗体はIgG4とIgG1が明らかに多いという結果でした。興味あることに、第VIII因子非保有血友病Aや健常人ではIgG4は全くみられませんでした。以上、第VIII因子に特異的なIgG4が第VIII因子インヒビターの発症に関与しているものと考えられました。2013.<論文の要旨>後天性血友病(AH)は、致命的な出血をきたし死亡率7.9〜22%のまれな疾患です。AHの発症頻度は低いために無作為化試験を行うことはできませんが、長期間にわたる観察的研究は興味あるところです。著者らの施設では、1994年以来AH82症例(年齢中央値63.8歳;28-89歳)の治療を行ってきました。その結果、60例(73%)の症例では致命的な出血症状が初発症状でした。VIII因子製剤の併用)による免疫抑制療法が行われており、治療期間中央値16日後における治療反応率は93%でした。多いという結果でした。より中央値3.9ヶ月後に11例では成功し、5症例では不反応でしたがBonnプロトコールによる治療に移行したところ反応しました。いずれの治療群でも出血関連死はみられませんでした。出血に対してバイパス製剤による追加治療が必要となった4症例で致命的な血栓症がみられました。特発性AHは、AHSACと比較して、より重症で強力が治療が必要になる傾向にありました。AHSACでは、基礎疾患の病態がインヒビター発症に大きく影響を与えているため、特発性AHとAHSACの鑑別は治療方法を考えていく上でも重要と考えられました。2012.<論文の要旨>後天性血友病Aは従来出血傾向が認められなかったにもかかわらず、何らかの原因により血液凝固第VIII因子(FVIII)に対する自己抗体(インヒビター)が生じ、突如として重篤な出血症状をきたす疾患です。今回、著者らは、治療が奏功した2例の後天性血友病Aを経験し報告しています。FVIIIインヒビター抗体価は17.6BU/mlで、妊娠を契機として生じた後天性血友病Aと診断しました。副腎皮質ステロイドによる免疫抑制療法を施行し、約1ヶ月以内にFVIII活性軽快傾向を認めたましたが、インヒビターの消失には2年を要しました。対して放射線療法を行い、下顎骨の放射線性骨髄炎により近医通院中でした。左上肢全体に急激に皮下血腫を発症、FVIIIインヒビター抗体価68BU/mlと高値で、後天性血友病Aと診断しました。止血管理には難渋しましたが、遺伝子組換え活性型第VII因子製剤(rVIIa)によりコントロール可能でした。副腎皮質ステロイドに加え、cyclophospamideのパルス療法を行い、12週間後にはインヒビター消失しFVIII活性も上昇、寛解しました。出血を認めた場合には、後天性血友病Aを鑑別診断として念頭に置く必要があります。本疾患の診断遅延は予後不良につながるため、FVIII活性、Bethesda(B法)だけでなくクロスミキシング試験(直後および2時間後の判定)を迅速に行い、診断•治療に反映させることが重要となります。2013.<論文の要旨>血液O型以外の症例においては、静脈血栓塞栓症や動脈血栓症が多いという報告があります。血液型と出血合併症との関連は不明です。著者らはこの点を明らかにするために文献のメタ解析を行いました。databasesで調査を行いました(1946年〜2012年3月)。出血している患者の血液型の分布と、出血合併症のないコントロール群での血液型の分布を比較しました。調査者2人が独立して論文を選択して、研究の性格、質、結果を検討しました。その結果、臨床研究22が抽出され、出血患者9,468人、コントロール420,000人が対象となりました。出血患者でO型であった割合は、コントロール群でO型であった割合よりも有意に高い結果でした(OR1.33)。今回の多数例を対象としたメタ解析の結果より、血液型O型の人は、潜在的に出血しやすい遺伝性素因を有しているものと考えられました。今回の知見を検証するためには、質の高い前向き試験が必要と考えられました。(ITP)患者における重症の急性出血に対して血小板輸血に代わる止血治療が求められています。著者らは、遺伝子組換え活性型第VII因子(rFVIIa)とフィブリノゲン製剤の併用がITP患者の全血(WB)凝固能を改善するかどうか検討しました。ITP12症例より採血し、3.2%クエン酸ナトリウムとコーントリプシンインヒビター18.3μg/mLのはいった試験管に注入しました。3mg/mL)、あるいはrFVIIaとフィブリノゲンの併用のいずれかと混合されました。pmol/L)活性化のトロンボエラストメトリーで記録されました。CMCF)が低下していました。Velを上昇させました。MCF)を改善しました(血小板数著減状態にもかかわらず)。以上、血小板数が著減したITP患者に対してrFVIIaとフィブリノゲンの併用は、血小板輸血に代わる治療になる可能性があると考えられました。(ITP)とセファランチン論文紹介です。著者名:高畑むつみ、他。(ITP)に対して大量投与することにより血小板増多が認められる例があることが1990年前後に報告され、現在も臨床的に用いられています。今回、著者らは北海道内の血液診療科を対象にITPに対するセファランチン大量療法の調査を行い、47症例の臨床効果と有害事象の解析を行いました。その結果、血小板数5万/μl以上の増加を認めた症例は21例(44%)であり、主治医が有用性ありと判断した症例は36例(77%)で、有害事象は認めませんでした。セファランチン単独投与群と副腎皮質ステロイド(PSL)併用投与群の比較を行ったところ、両群で投与前に比べ有意に血小板数増加を認め、群間の有意差は認めませんでした。セファランチン大量療法は安全性が高く、単独でも血小板増多を認める例があり、PSLの治療効果が不十分であったり減量中に増悪が見られる症例にはPSLと併用をするなど、ITP治療を行う上で使用を考慮する価値があると考えられました。グループ紹介(6)金沢大学第三内科より続く。グループ紹介(5)金沢大学第三内科より続く。呼吸器内科は患者様が多く、また重症であることも加わって、肉体的にも精神的にもタフな仕事だと思います。その分、やり甲斐のある仕事だと思っています。社会的なニーズも多く、関連施設の先生方からはもっと医師を派遣するようにという、お叱りに近いご要望も多くいただいております。指導を積極的に行い、呼吸器内科の“おもしろいところ”、“やり甲斐”をわかってもらいたい、そして将来呼吸器内科を志望するように目指しています。これらの活動は非常に重要で、将来にわたり北陸地区の呼吸器内科診療を、我々が中心的存在として支える上では必須です。今後もご指導ご鞭撻をお願いいたします。グループ紹介(4)金沢大学第三内科より続く。これまで藤村先生が取り組んでこられた「アトピー咳嗽の確立」と「慢性咳嗽診療の標準化」について、さらにそれらを進化させていく責務を感じています。咳嗽は、最も多い症状の一つであるにもかかわらず、その発生機序については未解明な所が多く課題の多い分野です。伴う咳感受性亢進に対するピルフェニドンの影響」について行い、鎮咳効果としてのピルフェニドンの新作用を発見しました(論文投稿中)。程度ではなく、平滑筋収縮からの回復の程度と関連するという面白いデータも出ています。咳喘息から典型喘息に移行する機序解明のヒントになるかもしれません。メサコリン誘発咳嗽測定が咳喘息診断に有用であることが明らかとなり、検査としての確立を目指しています。基礎的研究でも咳喘息の病態解明に取り組んでいるところです。おけるロイコトリエン受容体拮抗薬と吸入ステロイド薬の比較試験」が終了し、咳喘息維持治療におけるロイコトリエン受容体拮抗薬の有用性が示されました。他大学との共同研究も順調に進んでいます。今後の課題は、気管支喘息・COPDについて新たな基礎的・臨床研究を行っていくことです。グループ紹介(3)金沢大学第三内科より続く。間質性肺炎グループ間質性肺炎の領域は、ピルフェニドン(商品名ピレスパ)が2008年に日本より発売され、これまで治療法がなかった特発性肺線維症(IPF)の世界に大きな変化が生まれました。これまで以上に系統だったものとなりました。その中ではIPFに対して強く推奨されている薬剤はなく、その中でもピルフェニドンは状況によっては使えるとされてはいますが、治療の分野に関してはこれからのますますの発展が期待されます。IgG4関連疾患に関する調査研究班」の研究協力員として呼吸器分野に関する特徴の解析を行っております。行い、2012年の日本呼吸器学会をはじめとする学会で共同研究の形で発表しました。関する検討を行っております。(BO)に対するc-kitの役割」をテーマに研究を開始しました。グループ紹介(2)金沢大学第三内科より続く。checkpointsに関わる大きな情報が発表されました。腫瘍免疫の主体であるTリンパ球の調節因子であるPD-1という蛋白に対する抗体が特定の症例ではあるものの非常に大きな効果を発揮することです。我々は従来腫瘍免疫についてはあまり勉強してこなかったのですが(今までは効かなかったので)、中尾教授はこの道でも先達であられますので、ご指導いただきながら研究を進めていきたいと思っています。臨床面では数多くの臨床試験に参加できるようになりました。前述のIPASSを含めたEFGR-TKIの臨床試験や新しい分子標的治療薬の臨床試験に参加し、症例をエントリーしています。15には入るようになり、国立大学機構の中だけで数えるとトップ3には入っています。すべて一致協力してくれた賜物と思っています。ここで感謝申し上げます。がんに対するPEMとPEM+ベバシズマブの無作為化第II相試験、TS-1の維持療法の第II相試験など進行してきています。肺癌化学療法は個別化医療へと向かっていると考えられますので、我々独自のデータを発信できるように皆、頑張っています。グループ紹介(1)金沢大学第三内科より続く。肺癌グループ21世紀になって肺癌の薬物療法は飛躍的な変化を遂げました。EGFR)阻害剤のゲフィチニブでしょう。ゲフィチニブはEGFR遺伝子変異陽性の肺癌には著効を示すが、陰性の症例にはほとんど効果がないことが、我々のグループも参画したIPASS試験から明らかになっています。一方で目覚ましい腫瘍縮小効果が得られても、1年前後ほどで耐性化し、次の治療法を選択しなければなりません。1337–1344)。I蛋白発現の関連を普遍化すべく検討していて、近々結果が出てくることと思います。イリノテカンは非小細胞肺癌のみならず、小細胞肺癌でもよく用いられています。I蛋白発現の関連は興味深いところです。I蛋白発現の関連を解析しました。I発現の間に関連のあることを証明しました。面白いことにcMetは小細胞肺癌の予後因子であることも同定されました。(血液・呼吸器内科)同門会報の原稿からです。今回は、呼吸器グループの研究室報告です。院長として栄転されたことでしょう。言うまでもなく、藤村先生は当呼吸器グループを指導していただき、数多くの業績を上げてこられました。気管支喘息の治療方針、アトピー咳嗽、咳喘息に代表される咳の診断・治療・研究は、まさに藤村先生の情熱の結晶であったと思います。敬意を表し、御礼を申し上げます。外来を中心に診療してもらっています。総勢で13名、多くはありませんが、時に楽しく、時に厳しく、忙しい日々を送っています。それぞれに肺癌グループ、間質性肺疾患グループ、気道疾患グループに分かれ、サブスペシャリティーを発揮して活動しています。(4)1つ目のトピックは暗いものになりましたが、2つ目は明るい話題です。当院で研修している初期研修医の寺田先生が3年目から呼吸器内科への入局を決めてもらえたことです。内科志望と聞いておりましたが、上記に述べたように、我々の姿は、他の医師と比較しても、決して楽そうには見えないはずです。それでも呼吸器内科を選んでくれたことは、非常に大きな喜びです。1年目のうちは「呼吸器を考えている」と言っていた研修医が、「呼吸器って大変そうですね......」と言って次々と離れていったり、看護師から「なんでこんな大変な科を選んだのですか?」と困った質問をされたり、まだまだ呼吸器内科のイメージは決して良くないのかもしれません。大変な中でも(多少やせ我慢をしているかもしれませんが)、常に新しいことを取り入れながら、活動的に楽しく仕事をするということをモットーにしてやっています。それを続けることで、呼吸器内科がより魅力的になると信じて日々努力しております。ソーシャルワーカー、医療事務員など多くの力を借りて仕事をしており、非常に助かっております。「魅力的な呼吸器内科」を目指している成果かどうかは分りませんが、非公式な調査によれば、6病棟への異動希望が最近になって増えてきているようです。これに合わせて、呼吸器内科医を希望する医師も、さらに増えていけばいいなと祈願したところで、この病院紹介を締めさせていただきたいと思います。(3)ここからは、当院でのトピックを2つほど。1つ目は、2013年1月から、当院に救命救急センターが開設されることとなったことです。2012年9月時点でまだ細かな運用は決まっておりませんが、これまでの救急体制から変わる点が二つあります。救命救急センターの当直から外れることです。なった場合、内科のみで当直を回すしかなく、試算のうえでは、当直回数がこれまでの倍近くとなり、本当にこれでやっていけるのか戦々恐々としております。ひとつは、周囲の病院に、適度に分散されていた救急車が当院に集中してしまうかもしれないということです。これまでは、状況に応じて、ある程度救急車を断ることがあったのですが、今後は常に内科医が当直をすることとなり、他院も当院に頼ることが多くなるため、当直業務がかなり厳しくなるのではないかと恐れております。(2)当院で内科の入院患者数は100人前後といったところですが、呼吸器内科の入院患者数は約25人前後です。医師一人当たりの患者数はほぼ常に呼吸器内科がトップなのですが、これは、他の内科の先生方に肺炎や結核の主治医をお願いしたうえでの数字です。カバーしながら、一定以上の専門性も保つ」という一見相反する目標ではありますが、それが当院での呼吸器内科としての役割と考えております。このため、比較的専門性の低い患者さんに関しては、他の内科の先生にお任せせざるを得ない、非常に心苦しい現状ではありますが、なんとか理解を示していただいております。割合が周囲の病院と比較して多いように思われます。呼吸器内科非常勤の先生にお願いせざるを得ないのが現状です。多くの皆様のご参加をお待ちしています。中尾眞ニ教授(金沢大学第三内科/血液・呼吸器内科)の閉会挨拶の画像です。リンク:金沢大学第三内科(FB)好天にも恵まれ、全国から多くの皆様にご参加いただきました。ありがとうございました。多くの温かいお言葉をいただきました。