好適なコラーゲン産生促進用組成物に関する。構成する主要なタンパク質であり、ヒトの体の総タンパク質量の約30%を占める。コラーゲンは、結合組織の主な構造成分であり、実質臓器の間質組織中でみられ、臓器や組織の形態維持に関与している。加えて、コラーゲンは、接する細胞に対して、増殖、分化シグナルを与える、情報伝達の働きも担っていることがわかってきている。コラーゲンはこのような機能を持つことから、老化等によりコラーゲンが減少することで、生体に不調をきたすことがある。like.また、皮膚においては、皮膚乾燥重量の約70%がコラーゲンであり、真皮中でコラーゲン細線維が集まり束となって、コラーゲン線維束を形成している。これを網目状に張り巡らせることで組織形態を維持している。コラーゲンは水分保持機能に優れていることが知られている。これらの機能を持つコラーゲンは、皮膚の弾力性や強度に大きく寄与している。多くの若年者の皮膚に適度なハリがあるのはこのためである。老年者の皮膚にはハリがなく、シワやタルミが多く見られる。これは自然老化や光老化等により、コラーゲンが減少していくことが一因と考えられている。like.上記のようなコラーゲンの減少による生体現象を改善するために、コラーゲン産生促進物質の開発が進められており、これまでに、種々のコラーゲン産生促進物質が見いだされている。レチノイン酸(非特許文献1)、グリシン及びプロリン及びアラニンからなる3種アミノ酸(特許文献1)、カンゾウ、ソウハクヒ、アロエ、スギナ、キンギンカ、オウバク、ガイヨウ又はゲンチアナ等の植物抽出物(特許文献2)、TGF−β、アスコルビン酸類などが知られている。known.このように様々なコラーゲン産生促進物質が開発されてきたが、更に、それらと組み合わせることでコラーゲン産生促進能を増強する成分もいくつか見いだされている。コラーゲン産生促進物質であるL−アスコルビン酸2−グルコシドのその機能を増強する、ローヤルゼリー(特許文献3)、コラーゲン産生促進物質であるアスコルビン酸類のその機能を増強する、トリメチルグリシン(特許文献4)などが知られている。5241054上記のように、生体においてコラーゲンが果たす役割が重要であることから、コラーゲンの産生促進に関与する更なる成分の探索、そして、顕著なコラーゲン産生促進能を有する組成物の開発が望まれている。.従来のコラーゲン産生促進物質の探索においては、細胞内外のコラーゲンを問わず、細胞内又は細胞外のいずれかのコラーゲン量を増加させるものとして、コラーゲン産生促進能が評価されてきた。コラーゲンは細胞外において架橋されて線維構造を形成し、前述のような様々な生体機能を持つために、細胞内で合成されたコラーゲンの細胞からの分泌を促して、細胞外コラーゲン量を増加させることが重要である。increase.本発明は、上記の現状を鑑み、細胞内で合成されたコラーゲンの細胞からの分泌を促進し、細胞外のコラーゲン量を増加させることのできる成分を探索し、当該成分を利用した顕著なコラーゲン産生促進能を有する組成物を提供することを目的とする。japonica)抽出物が、細胞からのコラーゲンの分泌を促進する作用を有することを見出し、更に、その活性成分がベルベリンであることを明らかにした。コラーゲンは、細胞内で合成された後に、細胞外へと分泌されて、凝集して線維状となり、細胞外マトリクスの形成に関与する。そのため、生体において、細胞内で合成されたコラーゲンを、細胞外へと分泌させる作用は重要である。ベルベリンが、コラーゲンの産生促進に関与することについては従来から報告がなされていたが、上記のように、細胞内で合成されたコラーゲンを細胞外へ積極的に分泌させる作用を有することについては、これまでに知られておらず、本発明者らによる新たな知見である。far.更に、本発明者らは、上記のベルベリンと、細胞内でのコラーゲン合成を促進する作用を有する物質とを組み合わせることで、それぞれを単独で用いるよりも、コラーゲン産生促進能を相乗的に増強することができることを見出した。細胞内でのコラーゲン合成を促進する作用を有する様々な物質の中でも、特に、トランスフォーミング増殖因子−β(TGF−β)及び/又はTGF−β様作用を有する成分を、上記のベルベリンと組み合わせることで、顕著なコラーゲン産生促進能が見られることを見出した。ベルベリンとTGF−β等とを組み合わせることで、コラーゲン産生促進能が顕著に増強することはこれまでに知られておらず、本発明者らによる新たな知見である。これらの知見を基に、本発明の完成に至った。completed.すなわち、本発明は、(A)細胞内から細胞外へのコラーゲンの分泌を促進するための、ベルベリン、ベルベリン類縁体、及びそれらの塩、並びにベルベリンを含有する植物抽出物からなる群から選択される1種以上と、(B)細胞内でのコラーゲンの合成を促進するための、コラーゲン合成促進剤とを含有する、コラーゲン産生促進用組成物に関する。production.本発明は、また別の側面において、ベルベリン、ベルベリン類縁体、及びそれらの塩、並びにベルベリンを含有する植物抽出物からなる群から選択される1種以上を含有する、細胞内から細胞外へのコラーゲンの分泌を促進するための、コラーゲン分泌促進剤に関する。医薬品を提供することができる。do.正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)の培養液に各種抽出物を添加した場合の、細胞外(培養上清中)コラーゲン量の変化を示したグラフである。正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)の培養液に各種抽出物を添加した場合の、細胞内コラーゲン量の変化を示したグラフである。正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)の培養液に、ベルベリン及び/又はコラーゲン合成促進剤(TGF−β、IGF−1、又はクルクミン)を単独で又は組み合わせて添加した場合の、細胞外(培養上清中)コラーゲン量の変化を示したグラフである。正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)の培養液に、ベルベリン及び/又はコラーゲン合成促進剤(TGF−β、IGF−1、又はクルクミン)を単独で又は組み合わせて添加した場合の、細胞内コラーゲン量の変化を示したグラフである。正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)の培養液に、ベルベリン及び/又はコラーゲン合成促進剤(ホエイタンパク又はイラクサ抽出物)を単独で又は組み合わせて添加した場合の、細胞外(培養上清中)コラーゲン量の変化を示したグラフである。正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)の培養液に、ベルベリン及び/又はコラーゲン合成促進剤(ホエイタンパク又はイラクサ抽出物)を単独で又は組み合わせて添加した場合の、細胞内コラーゲン量の変化を示したグラフである。graph.[コラーゲン産生促進用組成物]本発明に係るコラーゲン産生促進用組成物は、(A)ベルベリン、ベルベリン類縁体、及びそれらの塩、並びにベルベリンを含有する植物抽出物からなる群から選択される1種以上(本明細書中において、「ベルベリン類」と称することがある)と、(B)コラーゲン合成促進剤とを含有する。promoter.なお、従来の文献中では、コラーゲンについての「合成」と「産生」との語は同義に使用されることも多いが、本明細書中では、文脈にもよるが、原則としてこれらの語を区別して使用する。コラーゲンを産生する細胞の内部において行われるコラーゲン合成を促進させる作用を指すものとし、これは、例えば、後述する実施例で示すように、コラーゲンを産生する細胞に、対象となる物質を作用させた際の、細胞内コラーゲンの増加量を検出することによって確認することができる。本明細書において、コラーゲンの「産生促進」とは、細胞内におけるコラーゲンの合成のみならず、その後の細胞外へのコラーゲンの分泌をも含めた一連の過程のいずれかに関与することによって、最終的に細胞外に存在するコラーゲン量を増加させる作用を指すものとし、これは、例えば、後述する実施例で示すように、コラーゲンを産生する細胞に、対象となる物質を作用させた際の、細胞外に分泌されたコラーゲン(培養上清中に存在するコラーゲン)の増加量を検出することによって確認することができる。細胞内又は細胞外におけるコラーゲンの増加量は、各々常法により検出することができるが、例えば、対象となる物質を作用させる前と後のそれぞれにおいて、細胞内又は細胞外におけるタンパク質レベルでのコラーゲン量を、抗体を用いて測定し、それらの測定量の差によって検出することができる。最終的には、細胞間で細胞外マトリクスとして機能するコラーゲンの量を増加させることが望ましいことから、本発明においては、細胞内におけるコラーゲンの「合成促進」に加え、細胞外への分泌をも含めたコラーゲンの「産生促進」を、主な目的とする。collagen.また、本明細書において、「コラーゲン」とは、その生合成過程におけるいずれの段階のものであってもよい。コラーゲンは、コラーゲンを産生する細胞内で1本鎖のプロα鎖として合成され、それらが3本寄り集まって3本鎖のプロコラーゲンとして細胞外へ分泌される。その後、酵素分解により末端の一部のアミノ酸が切断されてトロポコラーゲンとなり、凝集して線維状となって、更に架橋が行われて成熟コラーゲン線維となる。本明細書においては、これらのいずれの段階のものも「コラーゲン」に含まれる。“collagen”.(A)ベルベリン類ベルベリン類は、コラーゲンを産生する細胞に作用させて、当該細胞内で合成されたコラーゲンの、細胞外への分泌を促進させる目的でコラーゲン産生促進用組成物に配合される。ベルベリン類は、細胞内のコラーゲン量を減少させる一方で、細胞外のコラーゲン量を増加させる。配合することで、細胞内で合成されたコラーゲンを細胞外に効率よく分泌させ、細胞間で実際に機能するコラーゲン線維を増やすことが可能となると考えられる。食品の分野において使用され得るものであれば、特に制限なく使用することができる。ベルベリン類縁体としては、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、タンニン酸ベルベリン、パルマチン、コプチシン、ウォレニン、ジャトロリジン、サンギナリンなどが挙げられる。ベルベリン又はベルベリン類縁体の塩としては、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミンやトリエチルアミン等の有機アミン塩、リジンやアルギニン等の塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。amurense)の樹皮)抽出物などが挙げられる。オウレン抽出物については、特に根茎からの抽出物が好ましい。これらは1種単独で又は2種以上を組み合わせて使用することができる。types.ベルベリンを含有する植物抽出物は、例えば、上記の植物から常法に応じて抽出することにより得ることができる。上記の植物から、水、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、ブチレングリコール等の水溶性溶剤、又はそれらの混合液などで、常温または加温処理により、抽出、精製することにより得ることができる。得られた抽出液はそのまま使用してもよいし、不活性な夾雑物を除去し使用してもよい。濃縮・乾固物を、水や極性溶媒に再度溶解して使用してもよい。精製処理を行ったり、カラムクログラフィーによる分画抽出を行ったりした後で使用することもできる。ベルベリンを含有する植物抽出物としては、市販品を使用することもでき、例えば、オウレン抽出液−J(丸善製薬社製)等が挙げられる。ベルベリン類の含有量は、特に制限なく、目的に応じて適宜選択することができるが、有効成分であるベルベリン(類縁体、塩を含む)の量として、通常、0.0001〜50質量%であり、0.01〜5質量%が好ましく、0.025〜0.5質量%がより好ましい。ベルベリン類の含有量が好ましい範囲内であると、コラーゲン分泌促進作用の観点や、多量のベルベリン類による組成物の着色等に起因する問題を防ぐ観点から、有利である。berberine.(B)コラーゲン合成促進剤コラーゲン合成促進剤は、上記のベルベリン類と組み合わせることで、全体として相乗的なコラーゲン産生促進効果を奏する目的で、コラーゲン産生促進用組成物に配合される。ベルベリン類とコラーゲン合成促進剤との組み合わせが、顕著なコラーゲン産生促進効果を奏する理由としては、特にそのメカニズムに限定されるものではないが、コラーゲン合成促進剤の作用によって増加した細胞内のコラーゲンを、上記のベルベリン類の作用により細胞外に積極的に分泌することで、全体として、細胞外に存在するコラーゲン量を効率的に増やすことが可能となるためと考えられる。カンゾウ、ソウハクヒ、アロエ、スギナ、キンギンカ、オウバク、ガイヨウ又はゲンチアナ等の植物抽出物、レチノイン酸、グリシン及びプロリン及びアラニンからなる3種アミノ酸、TGF−β、IGF−1、アスコルビン酸類、ブラシノライド、エピブラシノライド、メナキノン−7、ホスファチジン酸などが挙げられる。これらは1種単独で又は2種以上を組み合わせて使用することができる。types.中でも、コラーゲン合成促進剤としては、TGF−β(トランスフォーミング増殖因子−β)を使用することが好ましい。機能抑制等、細胞の増殖や分化において重要な役割を果たすことが知られている。TGF−βは、線維芽細胞等の標的細胞の表面に存在するTGF−β受容体に結合し、情報伝達を担うタンパク質であるSmad2、Smad3をリン酸化させることによって、標的遺伝子の転写発現を誘導し、細胞外マトリックスタンパク質であるコラーゲンの合成を導く。このように、TGF−βによりコラーゲンの合成が促進されることは一般に知られているが、上記のベルベリン類と組み合わせて使用した際に、特に顕著なコラーゲン産生促進効果を奏することは、これまでに知られておらず、本発明者らによる新たな知見である。inventors.上記のようなTGF−βの作用機序を考慮すると、TGF−βと同様に、TGF−β様の作用を有する成分(例えば、TGF−βの産生を促進する物質や、TGF−β以外の、TGF−β情報伝達経路を活性化させる物質等が含まれる)にも、コラーゲン合成を促進する作用が期待できる。このようなTGF−β様作用を有する成分も、本発明におけるコラーゲン合成促進剤として好ましく使用できる。TGF−β様作用を有する成分としては、例えば、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質の断片、イラクサ抽出物、シカクマメ抽出物、ダイフウシ抽出物、アロエベラ抽出物、クルクミン、フコキサンチン、フコキサンチノール、キチン、β−1,4−マンノビオースなどが挙げられる。中でも、TGF−β様作用を有する成分としては、ホエイタンパク質及び/又はホエイタンパク質の断片が好ましい。preferable.ホエイタンパク質は、ウシ、ヒツジ、ヒト等の生乳から、カゼインと乳脂肪を取り除いた乳清(ホエイ)に含まれるタンパク質の総称である。主なホエイタンパク質としては、例えば、β−ラクトグロブリン、α−ラクトアルブミン、免疫グロブリン、グリコマクロペプチド、ラクトフェリンなどが挙げられる。ホエイタンパク質としては、好ましくはウシのβ−ラクトグロブリン(配列番号6)が使用される。ホエイタンパク質としては、βラクトグロブリンを高濃度に含有するように調製されたホエイタンパク質を使用することも好ましい。Protein;濃縮乳清活性タンパク質)を使用することもできる。used.ホエイタンパク質の断片としては、好ましくはβ−ラクトグロブリンの断片が使用され、特に好ましくは、β−ラクトグロブリンの102〜105番目のアミノ酸配列であるTyr−Leu−Leu−Phe(配列番号1)、β−ラクトグロブリンの142〜145番目のアミノ酸配列であるAla−Leu−Pro−Met(配列番号2)、β−ラクトグロブリンの146〜149番目のアミノ酸配列であるHis−Ile−Arg−Leu(配列番号3)、β−ラクトグロブリンの11〜19番目のアミノ酸配列であるAsp−Ile−Gln−Lys−Val−Ala−Gly−Thr−Trp(配列番号4)、及び、β−ラクトグロブリンの150〜162番目のアミノ酸配列であるSer−Phe−Asn−Pro−Thr−Gln−Leu−Glu−Glu−Gln−Cys−His−Ile(配列番号5)からなる群から選択される1以上のペプチド断片を使用することができる。エバポレーション、逆浸透などによって得ることができる。微生物を用いて生合成したものや、有機合成化学的に人工合成したものを使用してもよい。ホエイタンパク質の断片は、ホエイタンパク質を加水分解することにより得ることができる。微生物を用いて生合成したものや、有機合成化学的に人工合成したものを使用してもよい。ホエイタンパク質及びホエイタンパク質の断片は、N末端及び/又はC末端が修飾されることにより誘導体化されていてもよい。コラーゲン合成促進剤の含有量は、特に制限なく、目的に応じて適宜選択することができるが、通常、0.0000001〜50質量%であり、0.000001〜10質量%が好ましく、0.000001〜1.2質量%がより好ましい。コラーゲン合成促進剤の含有量が好ましい範囲内であると、コラーゲン合成促進作用の観点や、多量のコラーゲン合成促進剤による色や性状等の品質への望ましくない影響を防ぐ観点から、有利である。ベルベリン類とコラーゲン合成促進剤との含有量比は、通常、コラーゲン合成促進剤100質量部に対して、ベルベリン類が(有効成分であるベルベリン(類縁体、塩を含む)の量として)0.05質量部以上であり、0.05〜20000000質量部となることが好ましく、0.125〜50000質量部となることがより好ましい。含有量比が好ましい範囲内であると、コラーゲン産生促進作用の点で有利である。含有することができる。これらは1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。組成物中のこれらの任意成分の含有量は、本発明の効果を損なわない範囲内で適宜選択することができる。予防及び/又は治療用の組成物などとして、有益に使用することができる。コラーゲン産生促進用組成物の適用対象となる生体は、主にヒトであるが、ヒト以外の動物にも適用が可能である。生体外のコラーゲン産生細胞において、コラーゲンの産生を促進させるために使用することも可能である。fibroblasts.コラーゲン産生促進用組成物の使用方法としても、特に制限はなく、生体内又は生体外におけるコラーゲンを産生する細胞に対して、有効成分(ベルベリン類、及び、コラーゲン合成促進剤)を作用させることができればよい。対象となる生体に、組成物を経口的又は非経口的(例えば、経皮的)に摂取させることができる。対象が生体外の細胞である場合には、組成物を細胞の培養液に対して添加することができる。生体における組成物の摂取量、又は生体外の細胞に対する組成物の添加量にも、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で適宜選択することができる。疾患の予防又は治療などのために好適に利用可能である。形態の入浴剤などが挙げられる。皮膚外用剤は、少なくともベルベリン類、及びコラーゲン合成促進剤を含有し、更に任意の、医薬部外品や化粧品に配合され得る成分を含有し、常法に応じて任意の剤型に製造することができる。飲食品は、少なくともベルベリン類、及びコラーゲン合成促進剤を含有し、更に任意の、飲食品に配合され得る成分を含有し、常法に応じて任意の剤型に製造することができる。非経口用医薬品などが挙げられる。医薬品は、少なくともベルベリン類、及びコラーゲン合成促進剤を含有し、更に任意の、医薬品に配合され得る成分を含有し、常法に応じて任意の剤型に製造することができる。医薬品の剤型等、目的に応じてそれぞれ適宜選択することができる。医薬品中に0.001〜30質量%の範囲内で含有させることができる。医薬品中に0.0025〜30質量%の範囲内で含有させることができる。医薬品中の上記二成分の含有量比としては、例えば、質量比で、ベルベリンを含有する植物抽出物:ホエイタンパク質=20:1〜1:200とすることができる。do.[コラーゲン分泌促進剤]また、本発明は、ベルベリン、ベルベリン類縁体、及びそれらの塩、並びにベルベリンを含有する植物抽出物からなる群から選択される1種以上を含有する、コラーゲン分泌促進剤にも関する。コラーゲン分泌促進剤としては、上記のベルベリン類を、単独で使用してもよいし、他の任意成分と共に使用してもよい。コラーゲン分泌促進剤中のベルベリン類の含有量や剤型に特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。本発明に係るコラーゲン分泌促進剤は、細胞内で合成されたコラーゲンを細胞外に効率的に分泌させる作用を有することから、例えば、生体外において培養線維芽細胞等のコラーゲンを産生する細胞に対してコラーゲンの分泌を促進させる目的で、また、生体内において細胞間のコラーゲン減少に起因する美容上や健康上の問題を予防又は改善する目的で、有益に使用することができる。body.以下に実施例及び製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例及び製剤例に何ら限定されるものではない。Examples.[試験例1:皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン分泌促進能を有する成分のスクリーニング]皮膚線維芽細胞を用いて、コラーゲンを細胞内から培養上清中へと分泌促進する成分のスクリーニングを行った。具体的には、植物抽出物をはじめとした各種成分を培養液に添加した場合の、細胞内及び細胞外(培養上清中)のコラーゲン量の変化をそれぞれ測定し、細胞内におけるコラーゲンの合成、及び、細胞外へのコラーゲンの分泌に対する各種成分の作用を以下のように試験した。Nutritional社製)を使用した。Nutritional社の所有する専売工程により調製されたものであり、工程の概略は以下の通りである。得られた濃縮物を希釈し、ディアフィルトレーション(30kDa膜)によって主要な非ホエイタンパク質を除去した。得られた浸透液について限外濾過/ディアフィルトレーション(1kDa膜)を行い、低分子を除去した。得られたホエイタンパクは1〜30kDaのタンパク質を含有し、特にβラクトグロブリンを高濃度で含有する。)、ダイズ抽出液(ファイトポリアミン−S、東洋紡社製)、オウレン抽出液(オウレン抽出液−J、丸善製薬社製)、アルファルファ抽出液(ビタノール、シラブ社製)を使用した。used.正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)を、12ウェルカルチャープレート中で培養した。詳細には、8.0×104細胞/ウェルの密度でプレートに播種し、37°Cで、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養した。Medium(DMEM)に牛胎児血清(FBS)を2質量%の濃度で含有した培地を各ウェル1mLずつ使用した。kit;株式会社エーセル製)にて測定した。ホエイタンパク質又はその他の抽出液をいずれも添加しない場合の培養上清中のコラーゲン量を100としてコラーゲン量を比較した。100.図1の結果から、オウレン抽出液を添加した培養液で培養した細胞では、その他の培養液で培養した細胞と比べて、培養上清中のコラーゲン量が最も増加した。solutions.続いて、細胞内のコラーゲン量の変化を確認するために、細胞内のコラーゲン量を検出した。培養上清回収後の細胞をPBS(−)で洗浄し、RIPAバッファーを添加した。その後、SDSサンプルバッファーを加えて加熱還元処理した。Antibody;メルクミリポア社製)を用いて検出した。ホエイタンパク質又はその他の抽出液をいずれも添加しない場合の細胞内のコラーゲン量を100としてコラーゲン量を比較した。compared.図2の結果から、オウレン抽出液を添加した培養液で培養した細胞では、その他の培養液の場合と比較して、細胞内のコラーゲン量が大きく減少した。solutions.図1及び図2の結果から、オウレン抽出液は細胞内のコラーゲン量を減少させ、培養上清中のコラーゲン量を増加させることがわかった。このことから、オウレン抽出液は細胞内から培養上清中へのコラーゲンの分泌を促進していることが示唆された。オウレン抽出液の主要成分はベルベリンであることが知られており、ベルベリンが、コラーゲンの細胞内から細胞外への分泌を促進する作用を有しているものと考えられる。cell.[実施例1:皮膚線維芽細胞におけるベルベリン及びコラーゲン合成促進剤(化合物)の共刺激時のコラーゲン産生]上記の試験例1において、コラーゲン分泌促進作用が示されたオウレン抽出液の主要成分であるベルベリンと、コラーゲン合成促進作用を有する化合物(TGF−β、IGF−1、又はクルクミン)とを組み合わせて添加した場合の、細胞内におけるコラーゲンの合成、及び、細胞外へのコラーゲンの分泌に対する促進作用について以下のように試験した。アルドリッチ社製)、クルクミンとしてはクルクミン(和光純薬社製)を使用した。Industries).正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)を、12ウェルカルチャープレート中で培養した。詳細には、8.0×104細胞/ウェルの密度でプレートに播種し、37°Cで、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養した。Medium(DMEM)に牛胎児血清(FBS)を2質量%の濃度で含有した培地を各ウェル1mLずつ使用した。kit;株式会社エーセル製)にて測定した。測定結果はベルベリン又はコラーゲン合成促進剤をいずれも添加しない場合(図中、「−」)のコラーゲン量を100とし、図3に相対値で示す。100.培養上清中のコラーゲン量を調べた図3の結果から、ベルベリン及びコラーゲン合成促進剤の双方を添加した培養液で培養した細胞では、それぞれを単独の培養液で培養するよりも、コラーゲン量が増加した。このことからベルベリンとコラーゲン合成促進剤とを組み合わせることで、細胞外へのコラーゲン分泌が顕著に増強されることが認められた。一定質量のコラーゲン合成促進剤とベルベリンとを組み合わせた際に、TGF−βとベルベリンとの組み合わせが最も細胞外へのコラーゲン分泌を促進した。TGF−βは試験した3種のコラーゲン合成促進剤の中で最も分子量が大きく、添加した分子数は少なかったことから、一定の物質量にて比較した場合でも、TGF−βは他の化合物よりも、ベルベリンと組み合わせた際の培養上清中へのコラーゲン分泌が最も顕著であったと言える。prominent.続いて、細胞内コラーゲン量の変化を検出した。培養上清回収後の細胞をPBS(−)で洗浄し、RIPAバッファーを添加した。その後、SDSサンプルバッファーを加えて加熱還元処理した。Antibody;メルクミリポア社製)を用いて検出した。測定結果はベルベリン又はコラーゲン合成促進剤をいずれも添加しない場合のコラーゲン量を100とし、図4に相対値で示す。100.細胞内のコラーゲン量を調べた図4の結果から、コラーゲン合成促進剤を単独で添加した培養液で培養した細胞の細胞内のコラーゲン量は増加し、有効なコラーゲン合成促進能を示した。その一方で、ベルベリンと組み合わせたときには、コラーゲン合成促進剤を単独で使用したときよりもコラーゲン量は減少し、ベルベリンが細胞外へコラーゲンを分泌促進していることが示唆された。cell.図3及び図4の結果から、ベルベリンとコラーゲン合成促進剤との共刺激時では、単独刺激時よりも細胞内コラーゲン量は減少し、培養上清中のコラーゲン量は顕著に増加した。これらのことから、ベルベリンと、TGF−β等のコラーゲン合成促進剤とを組み合わせることにより、細胞外に分泌されるコラーゲン量を顕著に増加させて、全体としてのコラーゲン産生を促進できることが示された。.[実施例2:皮膚線維芽細胞におけるベルベリン及びコラーゲン合成促進剤(抽出物)の共刺激時のコラーゲン産生]ベルベリンと、コラーゲン合成促進作用を有する抽出物(ホエイタンパク又はイラクサ抽出物)とを組み合わせて添加した場合の、細胞内におけるコラーゲンの合成、及び、細胞外へのコラーゲンの分泌に対する促進作用について以下のように試験した。Nutritional社製)を使用した。イラクサ抽出物としてはイラクサ抽出液BG(丸善製薬社製)を使用した。used.正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)を、12ウェルカルチャープレート中で培養した。詳細には、8.0×104細胞/ウェルの密度でプレートに播種し、37°Cで、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養した。Medium(DMEM)に牛胎児血清(FBS)を2質量%の濃度で含有した培地を各ウェル1mLずつ使用した。kit;株式会社エーセル製)にて測定した。測定結果はベルベリン又はコラーゲン合成促進剤をいずれも添加しない場合(図中、「−」)のコラーゲン量を100とし、図5に相対値で示す。100.図5の結果から、ベルベリン及びコラーゲン合成促進剤の双方を添加した培養液で培養した細胞では、それぞれ単独の培養液で培養した細胞よりも、培養上清中のコラーゲン量が増加した。このことから、ベルベリンとコラーゲン合成促進剤とを組み合わせることで、細胞外へのコラーゲン分泌が顕著に増強されることが認められた。一定量のコラーゲン合成促進剤とベルベリンとを組み合わせたときは、ホエイタンパクとの組み合わせが、最も細胞外へのコラーゲン分泌を増強した。extracellularly.続いて、細胞内のコラーゲン量の変化を確認するために、細胞内のコラーゲン量を検出した。培養上清回収後の細胞をPBS(−)で洗浄し、RIPAバッファーを添加した。その後、SDSサンプルバッファーを加えて加熱還元処理した。Antibody;メルクミリポア社製)を用いて検出した。測定結果はベルベリン又はコラーゲン合成促進剤をいずれも添加しない場合のコラーゲン量を100とし、図6に相対値で示す。100.図6の結果から、コラーゲン合成促進剤を単独で添加した培養液で培養した細胞の細胞内のコラーゲン量は増加した。その一方で、ベルベリンと組み合わせたときには、コラーゲン合成促進剤単独のときよりもコラーゲン量は減少した。これらの結果は、細胞外へのコラーゲンの分泌をベルベリンが促進していることを示唆している。collagen.上記の実施例1及び実施例2の結果から、ベルベリンと、様々なコラーゲン合成促進剤とを組み合わせることで、細胞外に分泌されるコラーゲン量を顕著に増加させ、結果としてコラーゲン産生を効果的に促進できることを見出した。コラーゲン合成促進剤の中でも、特にTGF−βやホエイタンパクと、ベルベリン類とを組み合わせることで、より高いコラーゲン産生促進効果が奏されるという知見を得た。berberine.[製剤例1:化粧水]以下に示す組成の化粧水を次のように調製した。成分(1)〜(7)を成分(8)に加え、混合した。100[製剤例2:乳液]以下に示す組成の乳液を次のように調製した。成分(3)〜(7)を約80°Cに加熱混合した。これに、約80°Cに加熱混合した成分(8)、(9)、(12)、(13)を加え、室温まで冷却した。成分(10)、(11)を順次添加し、成分(1)、(2)を最後に添加した。100[製剤例3:クリーム]以下に示す組成のクリームを次のように調製した。成分(3)〜(9)を約80°Cに加熱混合した。これに、約80°Cに加熱混合した成分(10)、(11)、(14)、(15)を加え、室温まで冷却した。成分(12)、(13)を順次添加し、成分(1)、(2)を最後に添加した。100[製剤例4:ハードカプセル]以下に示す組成のハードカプセルを次のように調製した。成分(1)〜(6)を混合してカプセルに充填し、ハードカプセルとした。予防又は治療用組成物などとして好適に利用可能である。請求項1〜4のいずれかに記載のコラーゲン産生促進用組成物を含有する、皮膚外用剤。請求項1〜4のいずれかに記載のコラーゲン産生促進用組成物を含有する、飲食品。請求項1〜4のいずれかに記載のコラーゲン産生促進用組成物を含有する、医薬品。ベルベリン、ベルベリン類縁体、及びそれらの塩、並びにベルベリンを含有する植物抽出物からなる群から選択される1種以上を含有する、細胞内から細胞外へのコラーゲンの分泌を促進するための、コラーゲン分泌促進剤。