高橋洋介はじめに医薬品産業はハイリスク・ハイリターン型の産業であると言われている。研究開発の着手から製品の上市・販売に至るまで、10年を超える期間を要することが一般的であり、その過程において多額の研究開発投資が必要となる。「薬効が不十分であった」、「安全性面の懸念が生じた」、「市場性を欠くことが明らかとなった」など様々な要因で研究開発を断念せざるを得ないことが多く、創薬の成功確率は低いのが現状である。結果として、長期間にわたる多額の投資をまったく回収出来ないという事例も枚挙に暇がない状況であり、他産業と比較しても類を見ないほどのハイリスク産業と考えられる。リスクの低下(≒創薬の成功確率の向上)という観点では、科学技術の進展等を背景に様々な取り組みがなされており、革新的な新薬を上市する上で一定の成果をあげている1)。実際に、生活習慣病などをはじめとする様々な疾患に対する新薬が創製され、患者さんの医療ニーズを充足し、年々治療満足度は高まりつつある2)。この結果、近年では未充足ニーズが多い領域へと研究開発ターゲットがシフトされる傾向にあるが、これら難病・希少疾患は一般的に創薬の難易度が高く、結果的に成功確率が低下してしまうということも考えられ、今後も当面はハイリスク型の産業であり続けるだろう。本稿では、バイオ医薬品など様々な新規モダリティが実用化されつつある現在において、実際にはどの程度の研究開発成功率であるのか、成功確率に関わる先行研究の結果と対比しながら分析・考察することとした。元主任研究員である八木らによる報告3)、DiMasiらの報告4)、Paulらの報告5)などがある。IからApprovedに至る創薬の成功確率(ここでは臨床試験の成功確率を指す)を算出している。収集したデータの対象期間は、それぞれ2000年~2008年、1995年~2007年、2000年~2007年であり、この期間に次相へ移行したプロジェクトもしくは開発を中止したプロジェクトを集計しており、プロジェクトの開始時期には条件をつけていない。八木らの報告は、日本国内の製薬企業に対するアンケート結果に基づくものであり、日本の製薬企業が国内開発した場合の成功確率と、海外で開発した場合の成功確率を区別して集計している。その他2報は欧米の製薬企業を対象とした調査結果であることから、八木らの報告からは海外での成功確率の結果を引用することとし、3報の数値を比較して図1に示した。IIIの成功確率に差が認められた。Iの成功確率は八木らの報告で0.74と最も高い数値であった。I成功確率が高く算出されている可能性が考えられた。IIIの成功確率は八木らの報告で最も低い数値となっている。III成功確率が高かったものと推察される。用いられたデータは2000年代までのものに限定されており、必ずしも近年の成功確率を反映しているとは限らない。抗体医薬の承認取得例は、2000年代から徐々に出て来ているものの、品目数が大きく伸びたのは2010年代になってからである1)。(ADC)などの新規モダリティの実用化に関しては2010年代以降である。このことを鑑みると、モダリティの多様化に伴って、現在の創薬の成功確率は変化している可能性がある。このような背景から、医薬品パイプラインのデータベースであるEvaluatePharmaを用いて、創薬の成功確率の近年の状況を検討することとした。本研究における成功確率の算出方法として、2つの手法を用いた。1とする)は、PRTS法としてEvaluatePharmaに標準搭載されている成功確率の算出方法である。Iから承認(Approved)に至る成功確率を求める方法であり6)、これは前述の3報の先行研究とも類似の方法論である。Probability算出で用いるPASSもしくはFAILのベンチマーク数は、比較的近年の状況を反映した結果とすることを意図して、表1に示した期間を対象として設定されている。後期の相については十分なサンプル数を確保する目的で対象期間を長く設定されている。この手法では、プログラム毎にカウントしており、一つの医薬品の候補化合物(プロダクト)であっても、複数の適応疾患で臨床試験が実施されている場合には、それぞれを別カウントとして集計している。2つ目の方法論(Method2とする)は、データベースに収載されている開発の成否が明らかとなっている全プロダクト(現在開発中であるプロダクトは除く)を対象として、承認品目数の割合を求める方法論である。この手法では、プロダクト毎(≠プログラム毎)にカウントしているため、一つのプロダクトが複数の適応疾患で開発している場合には、一つでも成功例があった場合にはAPPROVEDとして一カウントしている。古いものでは、1980年代に開発されていたプロダクトから成功確率の算出に組み込んでおり、この手法で導かれる成功確率は、全期間を平均化して評価した成功確率であると捉えることが出来る。注意すべき点として、データベース上に開発中止として収載されているプロダクトには一部臨床入り前の段階で開発中止となっているものが含まれている可能性があり、この場合には成功確率を低く見積もっている可能性がある。IからApprovedに至る成功確率を図2aに示し、確率算出に用いたプログラムの数(ベンチマーク数)は巻末の別表1に示した。疾患領域の分類方法に関してはEvaluatePharma上での分類基準を用いている。一つのプロダクトで複数の疾患領域の開発を進めているものが多数存在することから、Method2で疾患領域別の成功確率を算出することは実施していない。Iの成功確率は疾患領域別で大きな違いは認められず、概ね70%程度であった。Iにおける主要評価項目は安全性や薬物動態に関するデータであることが多く、疾患領域別で大きな違いが見られないのは妥当な結果であると考えられる。IIIにおける成功確率は疾患領域によって異なっており、ここでの成功確率が最終的な成功確率(臨床入りから承認まで)の高低に大きく影響していた。biliary、Neurology、Psychiatry、Respiratoryであり、成功確率が高いのはBlood、Hormone、Infectionsであった。III-Filed)、0.94(Filed-Approved)及び0.13(PhaseI-Approved)であり、この数値は先行研究における報告値(図1)と概ね同程度であった。以降では、成功確率が低い疾患領域について考察することとする。Diabetesに関しては、本疾患カテゴリーの中でも1型糖尿病または2型糖尿病に対する開発プロダクト及び承認済医薬品が非常に多く存在し、競合品が多く開発競争が熾烈である7)ことに基づく市場性の問題が、成功確率の低さの一因であると考えられる。biliaryの疾患領域の中では、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)もしくは非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を適応とする開発品が過半数を占めており、この2疾患に絞った場合の成功確率はわずか3%程度に過ぎず(データ割愛)、この2疾患に対する創薬難易度の高さが本領域の成功確率の低値に起因していた。その他のCancer、Neurology、Psychiatry、Respiratoryにおける成功確率の低さは、実際の病態を反映した非臨床動物モデルの構築が未解決、疾患概念に対してヘテロな患者層から構成されている、疾患バイオロジーの理解が不十分である、標的組織への医薬品の送達が困難である、このような課題を有する創薬難易度が高い疾患が数多く含まれていることなどが要因として考えられる。比較的実用化例の多い低分子化合物及び抗体医薬に関しては、当該モダリティに限定した疾患領域別の成功確率を図2bに示し、確率算出に用いたプログラム数は別表2及び別表3に示した。抗体医薬の方が低分子医薬に比して成功確率が高い傾向にあり、Skin、Musculoskeletal、Cardiovascular、Cancer、Neurologyにおいては2倍以上の成功確率であった。III試験で成功していることが特徴的であり(データ割愛)、全体の成功確率を高めていた。同様にMusculoskeletalの領域について分析すると、抗体医薬では関節リウマチや乾癬性関節炎のプログラム数が多く、これらの多くが全疾患領域での水準を上回る確率で臨床試験に成功し(データ割愛)、成功確率を高めていた。これらに共通するのは免疫反応を抑制することによって疾患治療を企図した医薬品ということであり、抗体医薬によって細胞表面の分子を標的とする創薬アプローチが適合しやすい疾患が多く存在しているのではないだろうか。Cancerに関しては、血液がんよりは固形がんで成功確率が高く、固形がんの中では膀胱がんや非小細胞性肺がんなどで水準を上回る成功確率であったことが確認出来たが(データ割愛)、成功確率の高さにつながる本質的な要因を見出すことは困難であった。Cardiovascularの領域では家族性高コレステロール血症や脂質異常症において成功例が多く、Neurologyの領域では視神経脊髄炎や片頭痛において成功例が多く、これらが成功確率の高さを牽引していたが(データ割愛)、上記と同様に本質的な成功確率の高さの原因を見出すことは困難であった。Iから承認(Approved)に至る成功確率を算出し、図3a、図3b及び表2に示した。確率算出に用いたプログラムの数(ベンチマーク数)は巻末の別表4に示した。モダリティの分類方法に関してはEvaluatePharmaでの分類基準を参考とした8)。Iの成功確率は概ねどのモダリティも7割程度であったが、遺伝子治療においてやや高く、8割超という結果であった。I/II試験と実施されているケースが複数存在していた(データ割愛)。I成功確率を高めている可能性がある。IIの成功確率は、いずれのモダリティにおいても他のPhaseの成功確率に比べて総じて低く、研究開発を進めていく上でもっともドロップしやすいという結果であった。この結果は図1で示した先行研究における結果とも類似していた。IIIの成功確率はモダリティ間での差が大きく、低分子化合物では概ね0.5であった。その他(Others)であった。抗体医薬については、モダリティとして成熟期を迎えており、創薬ストラテジーが確立したことで成功確率が高まっているのではないかと考えられる。III試験を計画出来ていたのではないかと推察出来る。I開始からApprovedに至る成功確率は、全モダリティを総計すると約13%であった。全モダリティの過半数を占める低分子医薬では約10%の成功確率で全体をやや下回っていた。抗体医薬では約21%と比較的高い成功確率であり、本研究におけるモダリティの分類方法に従うと最も高い最高確率を誇っていた。Othersの成功確率は約21%と高い数値であるが、ここには様々な種類のモダリティ(天然物、ゲノム編集など)が含まれている中で、診断薬や血漿分画製剤の成功確率が高く(データ割愛)、Others全体としての成功確率を高めているという結果であった。モダリティ別の成功確率(Method2による)Method2によってモダリティ別の成功確率を算出した結果を図4に示した。Method2では、データベースに収載されている全プロダクトに対して、承認数と開発中止数の合計に対する承認数の割合を算出しているため、Phase毎の成功確率ではなく、全開発期間を通した成功確率のみが算出可能となる。全モダリティを合算した場合の成功確率は約12%であった。全モダリティの過半数を占める低分子に関しては約12%の成功確率であった。成功確率はいずれも顕著に低い数値であり、近年実用化され始めたモダリティであるほど低い数値となる傾向であった。Method1の場合と同様に、Othersの成功確率は約26%と高い数値であり、ここに含まれる診断薬や血漿分画製剤の成功確率の高さが牽引していた(データ割愛)。モダリティ別の成功確率(Method1及びMethod2の比較)Method1及びMethod2において算出したモダリティ別の成功確率を表2に示した。Method1は、前述の通りの期間を対象にベンチマークを設定して成功確率を算出しているため、比較的近年の状況を反映した成功確率と考えられる。一方で、Method2はデータベースに収載されている全データを対象としているため、古く(1980年代)から直近に至るまでの全期間を対象とした成功確率であると読み替えることが出来る。低分子に関しては、いずれの分析方法においても10%程度の成功確率であり、常時この程度の数値で安定しているのではないかと考えられる。I~Approvedまでの成功確率と同程度であり、一貫した結果であった。遺伝子細胞治療においては、Method2での成功確率は著しく低いという結果であった。抗体医薬に関しては、全期間の成功確率(Method2)は非常に低い数値となっているが、近年の成功確率(Method1)は低分子医薬のそれよりも高い数値となっている。この原因は、抗体医薬というモダリティの黎明期において数多くの失敗例が存在していた一方で、そこから得た知見やノウハウなどを活用することで徐々に技術的に成熟し9)、現在は創薬モダリティとしての収穫期に至り、近年の高い成功確率につながってきたのではないかと考えられる。いわゆる新規モダリティの状況を見てみる。全期間の成功確率(Method2)は非常に低い数値となっている一方で、近年の成功確率(Method1)はやや高い数値であり、低分子医薬よりやや低いもしくは同等以上となってきている。このことから、これらモダリティはまさに黎明期を抜けようとしているところであると考えられ、今後数多くの革新的な医薬品へと応用されることを期待したい。抗体医薬と遺伝子細胞治療に関しては、近年の成功確率(Method1)が低分子医薬を大きく上回っており、特に成功確率が高いモダリティとして注目に値する数値である。Advisorsによる共著のレポートが発刊され、ここではMethod1と類似の手法によって算出されたモダリティ別の成功確率が報告されている10)。モダリティの分類方法や分析に用いたデータの対象期間が異なるために厳密な比較は出来ないものの、ここではCAR-TやsiRNA/RNAi、モノクローナル抗体の成功確率が高いというデータが示されており、一部の新規モダリティでは成功確率が高まっていることが読み取れる。製薬産業が直面している創薬リスクを理解・把握するために、研究開発の成功確率の現状を調査するとともに、疾患領域別や、創薬モダリティによる成功確率の差を考察した。Iに至るまでの初期過程で研究開発を断念するケースも相当数存在する。このことを考慮に入れると、実質的な成功確率は本稿で示した数値より遥かに低いものと推察される。一連の調査の結果として、新規モダリティでは当該モダリティの黎明期において特に成功確率が低い傾向が見て取れたが、COVID-19パンデミック下でmRNAワクチンのような新規モダリティが多大な貢献を果たしたことに代表されるように、新規モダリティの医療貢献やその社会へのインパクトは非常に大きいことが明確となっており、長期的な観点から研究開発を進める重要性・必要性がある。よる下支えが重要であるだろう。当然のことながら成功確率を高めるための取組みも重要であり、特にアカデミアを中心とした基礎研究の活性化を支援する施策も講じる必要があるだろう。製薬産業が、官や学などのステークホルダーと密に連携し、リスクの低減方法や分散方法などを学術面・規制面それぞれから検討し、より良い未来の創造へと貢献出来ることを期待しながら、本稿を閉じたいと思う。antibodyを合わせてAntibodyとして、以下に示す通りに再分類した。