【膵がん】FOLFIRINOX療法とGem/nabPIX療法2017年12月号2017年8月に国立がん研究センターが発表した2008年のがん5年生存率(部位別)をみると膵臓は9.9%(他の病気等の死因を除いた相対生存率)ときわめて低く1)、予後不良ながんである。切除不能進行がんが多い膵がんでは化学療法の役割が大きく、近年は多剤併用療法のFOLFIRINOX療法やゲムシタビン+ナブパクリタキセル併用療法(Gem/nabPTX療法)の有用性が示されつつある。笹平直樹氏に膵がん治療の現状について解説していただいた。濱敏弘氏とがん専門薬剤師の鈴木亘氏には、膵がん治療における薬剤師の役割などについてお聞きした。膵がんの多くは膵液が流れる膵管に発生し、一般に膵がんといえば膵管がん(通常型膵がん)を指す。がんには管状構造を主体とする管状腺がん、乳頭状の増殖を主体とする乳頭腺がん、腺扁平上皮がん、粘液がんなどの種類があるが、膵管がんでは管状腺がんが大多数を占める。国立がん研究センターのがん統計によると2017年の膵がんの罹患数予測は39,800人に上る。厚生労働省の人口動態統計では2016年の膵がんによる死亡数は33,475人、死亡率は26.8(人口10万対)と死亡数・死亡率ともに前年より増加している。全がんの中で死亡数は4位となっている。罹患数と死亡数がほぼ等しいことからもわかるように膵がんは予後の悪いがんの1つといえる。罹患率は60歳頃から増加し、高齢になるほど高くなる。鍵となるが、早期診断が難しいため、切除不能な進行がんの状態で発見されることが多い。日本で膵がんが増加傾向にある要因の1つは食生活の欧米化だ。のう胞、慢性膵炎などがあげられている。笹平直樹氏は「糖尿病もリスクファクターの1つですが、膵がんの初期症状として糖尿病を発症することが多く、糖尿病と診断されたら膵がんが隠れていないか検査を行うべきです」と語る。その他、「糖尿病で定期通院している患者さんが、生活習慣を改めていないのに念願の体重減少を果たせ、糖尿病もよくなるだろうと喜んでいたところ、逆に糖尿病が悪化し、膵がんが見つかった」という話もよく耳にするとのことである。記されているが、初期には漠然とした症状であることが多い。黄疸は注意すべき症状の1つだが、がんが胆管を閉塞したときに出現する症状であるためがんの進行度とは関係がないという。胆管の近傍にがんがあれば小さながんでも黄疸が出現し、胆管から離れた場所にがんができれば大きくなっても黄疸は出ない。膵がんの多くの症状はごく一般的な症状であり、直接診断に結びつくわけではないが、「胃痛を訴えた患者さんに胃カメラを行い、誰にでもあるような慢性胃炎の所見が認められたとき、これが胃痛の原因と考えて胃薬を処方するだけで終わるのか、別に原因があるはずと考えて次の検査に進むかで診断が1、2ヵ月遅れることがあります。diseaseにまどわされないよう注意が必要です」と笹平氏はいう。がん専門機関として明治期に創設され、国内トップクラスの診断・治療を行うがん研有明病院には全国から患者が集まる。笹平氏が1日の外来で診察する進行膵がんの患者は20名ほどで、患者数は年々増加している印象があるという。「患者さんの頭数が増加したというだけでなく、化学療法の進歩で生存期間が延びたことも外来患者さんの増加につながっていると考えます」と笹平氏はいう。生存期間が延びたといっても膵がん患者の5年生存率は切除可能例で31%に過ぎない2)。いう2つの大血管にがんが浸潤すると基本的には切除不能となる。膵がんの進行度は国内(膵癌取扱い規約)、海外(UICC-TNM分類)という2つの分類法が存在するので、注意が必要である。膵癌取扱い規約では、0〜IVの5つのステージに分類され、これらを規定するのは、T因子、N因子、M因子という3因子である。Tはがんの大きさや深さ、広がり、Nはリンパ節への転移の有無、Mは他臓器への遠隔転移の有無を表す。切除可能境界とは、標準的治療で肉眼的に切除可能だが、組織学的にはがんが残る可能性の高いものを指す。膵癌診療ガイドライン2016年版によれば、ステージIIIの一部とIVが手術不能で、ステージ0、I、IIとIIIの一部が切除可能および切除可能境界のがんである。膵がんで手術できるかできないかは、その後の予後を左右するきわめて大きな違いだ。以前は同じステージのがんでも施設によって手術可能かどうかの判断に違いがあったというが、膵癌取扱い規約が変わり手術の適応範囲が明確になったことで、一定レベル以上の施設の間では手術適応の差は小さくなってきたという。S-1単独療法が推奨される。下痢などでS-1に対する忍容性が低い症例ではゲムシタビン単独療法を行うこともある。S-1単独のレジメンは、1日2回、28日間内服し、14日間休薬を1コースとして繰り返す。ゲムシタビン単独療法は、体表面積に応じて1回1,000mg/m2を30分かけて点滴静注する。1コースは週1回3週連続投与後、4週目を休薬する。切除不能膵がんの化学療法アルゴリズムを図1に示した。切除不能膵がんの一次化学療法としては従来、ゲムシタビン単独療法、S-1単独療法が行われるケースが多かったが、近年、FOLFIRINOX療法とゲムシタビン+ナブパクリタキセル併用療法(Gem/nabPTX療法)がゲムシタビン単独療法よりも生存期間を延長することが報告され、治療選択肢の1つに加わった。ガイドライン2016年版」を参考に作成FOLFIRINOX療法FOLFIRINOX療法はフルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカンの3種類の抗がん剤とフルオロウラシルの作用を高める効果があるレボホリナートカルシウムを併用する治療法である。投与方法は、2週間を1サイクルとして、オキサリプラチン85mg/m2、レボホリナートカルシウム200mg/m2、イリノテカン180mg/m2、フルオロウラシル400mg/m2を静脈内投与するとともに、フルオロウラシル2,400mg/m2を46時間かけて持続静注する。FOLFIRINOX療法は従来のゲムシタビン単独療法に比べて「+50%の効果が期待できます」と笹平氏はいう。その根拠として、2011年に発表されたConroyらの研究結果によれば、全生存期間を有意に改善(6.8ヵ月から11.1ヵ月)している3)。FOLFIRINOX療法は有効性が高い反面、副作用が強く、日本人では骨髄抑制が強く発現することがわかっている。FOLFIRINOX療法で治療を行っている(図2)。69例を対象に行ったこの試験の結果では、奏効期間5.5ヵ月、生存期間11.2ヵ月の治療成績を得ている2)。FOLFIRINOX療法とゲムシタビン+ナブパクリタキセル(Gem/nabPTX)併用療法がん研有明病院ホームページより引用FOLFIRINOX療法の適応について、笹平氏は「まず見た目がお元気な方です」という。副作用が比較的強いため、体力があって血液所見に大きな異常のない患者が対象となる。年齢については「実際に行われた臨床試験は65歳以下を対象にしたものであり、65歳以上の方の副作用については明らかではないため、慎重に適応を拡大しているところです」(笹平氏)。当然ながら65歳以下でも体力がないなど状態が悪ければ別の治療法を選択する。Gem/nabPTX療法2014年に承認されたGem/nabPTX療法(図2)の場合、ナブパクリタキセル125mg/m2を1日1回、30分かけて点滴静注し、さらにゲムシタビン1,000mg/m2を30分かけて点滴静注する。週1回投与を3週連続し4週目は休薬する。これを1コースとして繰り返す。ナブパクリタキセルはヒト血清アルブミンにパクリタキセルを結合させてナノ粒子化した製材。ポリオキシエチレンヒマシ油やエタノール等の溶媒を使用しないため、生理食塩液で懸濁して投与することができる。遠隔転移を有する膵がんを対象に行った第III相試験の結果によると、全生存期間の中央値は、Gem/nabPTX療法群で8.5ヵ月、ゲムシタビン群は6.7ヵ月で、Gem/nabPTX療法の方が有意に良好な成績が得られている4)。笹平氏によると、「第III相試験の結果を数字だけで見るとFOLFIRINOXの方がよさそうですが、登録された患者背景が異なるため、単純比較はできません。実際、化学療法によるがんの縮小率は、FOLFIRINOXよりもむしろGem/nabPTX療法の方が大きいような報告もあります」という。代表的な副作用とその対応がん化学療法は治療適応や患者背景を考慮して最も適した治療を選択していくことが重要だが、治療を継続するにあたってその障害になるのが副作用である。表1に膵がんに用いられる薬剤の主な副作用を示した。ゲムシタビン単剤、S-1単剤は、ごく一部に重篤なものがあるため油断は禁物だが、概して軽めであるのに対し、FOLFIRINOX療法やGem/nabPTX療法では重篤かつ難治性の副作用の頻度がやや高い。切除不能膵がんの標準治療薬ともいえるゲムシタビンには骨髄抑制や間質性肺炎といった副作用があり、S-1の有害事象として骨髄抑制や下痢などの消化器症状が多くみられるという。太字は5%以上、下線は0.1〜5%※海外ではホリナートカルシウムが用いられるが、日本ではレボホリナートカルシウムが保険適用となっている。南江堂「今日の治療薬2017」を参考に作成また、FOLFIRINOX療法では、好中球減少など血液毒性の発現頻度が高く、イリノテカンによる下痢や、オキサリプラチンによる末梢神経障害(冷たいものに触れたときに感じるしびれなど)がみられる。Gem/nabPTX療法の有害事象には、末梢神経障害(手足のジンジンとしたしびれ、ものがつかみにくいなど)、脱毛、骨髄抑制などがある。末梢神経障害は生活の質(QOL)を落とすので注意が必要だ。笹平氏によると「FOLFIRINOXやGem/nabPTX療法は従来の薬物療法に比べて生存期間の延長が期待でき、当院における使用頻度も高いのですが、末梢神経障害が治療継続の大きな壁になります」。このため切除不能の場合には、患者のQOLも重要視して、「日常生活に支障が出るようになったらためらわずに減量、休薬をしています」という。ソーシャルワーカー、栄養士、緩和ケアセンターが抗がん剤治療を行う患者をサポートする「PANDAプログラム」があり、抗がん剤治療の開始直後から患者を支援している。Approachの略語で、多職種が積極的に患者さんに関わってより多面的なサポートをしていこう、というものです」。このプログラムでは、医師の診察の前に薬剤師が患者と面談して症状を聞き取り、副作用の対処法を説明し、必要に応じて医師に処方提案も行っているという。「医師の診療時間は限られています。医師だけで解決できないこともあります。患者さんの中には症状を簡潔におっしゃれない方もいるので、薬剤師が診察前に患者さんの状況を把握してレポートしてくれるのは大変助かっています。おかげで、病気全体のお話など、より重要な説明をする時間もとれるようになっています」。FOLFIRINOXやGem/nabPTX療法により生存期間が延長したとはいえ、余命1年以内の患者が少なくない。笹平氏は、「だからこそ、日常生活を制約するような指導はしたくないと考えています。患者さんのやりたいことがありますから、抗がん剤をうまく使うことで、それを実現してほしいと願っています」という。がん研有明病院ではほぼすべての抗がん剤は院内で処方するが、他の病院では院外処方されるケースも少なくないため、保険薬局薬剤師が膵がん患者に遭遇する機会もあると思われる。膵がん治療を正しく理解したうえで、患者の日常生活に対する希望をサポートするような指導を行うことが大切ではないだろうか。肝胆膵内科部長すべてのサービス・機能をご利用いただくには、m3.com会員登録が必要です。新規会員登録(無料)m3.com会員の方はこちらからログインm3.com「ファーマスタイル」は、株式会社日本アルトマークが発行している『ファーマスタイル』の記事を掲載しています。掲載内容は、『ファーマスタイル』が発行された当時のものであり、現時点における最新情報ではない可能性があります。ご利用の際は、必ず最新の添付情報をご確認ください。掲載されている情報を自らの責任を持って利用するものとし、(株)日本アルトマークおよびエムスリー(株)は、一切の責任を負いません。檜澤伸之氏に解説していただきました。国立がん研究センターが発表した2008年のがん5年生存率をみると膵臓は9.9%と低く、予後不良ながんである。切除不能進行がんが多い膵がんでは化学療法の役割が大きく、近年は多剤併用療法のFOLFIRINOX療法やゲムシタビン+ナブパクリタキセル併用療法の有用性が示されつつあります。濱敏弘氏とがん専門薬剤師の鈴木亘氏にお聞きした。特定の香りを嗅ぐことで、その香りに結びついている記憶が呼び起こされる現象を「ブルースと効果」と呼びます。香りが記憶と強く関係する理由は、資格などの他の感覚と異なり、嗅覚が独特の経路をたどって脳の中で感知されているためです。厚生労働省は、「情報通信機器(ICT)を用いた死亡診断等の取扱いについて」の通知を出し、ガイドラインを公表しました。これにより、看護師が医師の指示を受けながら、タブレット端末のテレビ電話などを通じて死亡確認し、死亡診断書を代筆できるようになります。女性ホルモンの減少とゆらぎが原因でさまざまな不調が出現する女性の更年期。いわゆる不定愁訴といわれがちな更年期症状には別の病気が隠れていることもあり、その鑑別には受診が必須です。外国の患者さんが来局した際に知っておきたい基本的な会話を紹介する本シリーズ。今回は医療用麻薬について。「痛みを緩和するお薬です。患者ごとに多彩な副作用の”訴え方”長期間にわたって抗がん薬治療を続ける場合、薬剤師による服薬指導が重要な役割を果たします。卵巣がんの治療において薬剤師に期待されることとは?薬剤師には、治療方針や病期など患者の状況を理解したうえで、患者の生活に即したアドバイスを行うことが求められます。大腸がんは「患者力」を必要としている国内の大腸がんによる死亡者数は増加の一途を辿っています。手術が不可能なため薬物療法を実施して延命を計ります。あるところに疾患あり不眠症に対して処方される睡眠薬は多岐にわたり、薬剤師にとって薬剤選択の基準がわかりにくいのが現状です。吉池卓也氏に、本邦における国民の睡眠の状況や不眠のリスク、不眠症に対する認知行動療法や睡眠薬の使い分けなどについて解説していただきました。診察前に、薬剤師が服薬状況や副作用の発現状況等について確認・評価を行い、医師に情報提供、処方に関する提案等を行った場合に評価される。がん研究会有明病院では、診療報酬で評価される以前から、このような「薬剤師外来」の体制を構築してきた。今回は同院の薬剤師外来を牽引する薬剤部調剤室長の川上和宜氏に、実践例や薬剤師外来あたる薬剤師の姿勢などを伺った。発行している「共有すべき事例」を参考に、事例の概要と関係する薬剤のポイントを中心にサクッと読めるようファーマスタイル編集部が作成、紹介しております。ついてまとめられています。がんの学習への敷居を下げるがん研究会有明病院の研修「ABCセミナー」の第7回「肝・胆・膵がんの薬物療法」は、800名を超える方が参加しました。今回は、同院薬剤部長の山口正和氏にセミナー開催の背景や研修参加者へのメッセージなどを伺いました。10成分について、重大な副作用に「重症筋無力症」を追加し、「重症筋無力症またはその既往歴のある患者」への投与に関して注意喚起しました。症状などをまとめております。センターの吉村直記氏に外来通院している患者の病態や薬物療法の要点などについて解説していただきました。特集10症候別スキルアップ【第2回】腹痛。