本作は前作「海賊王と最後の秘宝」から6ヵ月後が舞台となる完全続編で、主人公はこれまでのシリーズでサブキャラとして登場してきたクロエ・フレイザー。古代インドの神であるガネーシャと秘宝であるその牙を求め、前作では対立者として登場した民間軍事会社ショアラインのボスであるナディーン・ロスと協力しながら冒険を繰り広げます。本作はシリーズの中でも自由度が高いのが特徴で、主人公のクロエはマップで現在地を把握したり携帯電話で撮影を行ったり、ピッキングによって箱からアイテムを回収したりといった新たなスキルを使用することができるようになりました。協力者のナディーンもこれまでのシリーズ作品の仲間達以上に戦闘シーンにおいて積極的に援護をしてくれます。新たに追加されたホイサラ朝の秘宝は謎解きを行って入手する必要があるため、よりプレイしごたえのある内容となっています。