RA)は、関節の変形・拘縮などによる上下肢の機能障害によって著しいQOLの低下を招く病気だった。早期診断・治療が可能となり、早期から積極的に治療を開始することで関節破壊を阻止できるようになった。不治の病の代表格だった関節リウマチの治療目標は、今や患者の社会復帰であり、健常者と変わらない日常生活を送ることに向けられている。今回は、近年、劇的に変化を遂げた関節リウマチの薬物療法について、聖マリアンナ医科大学病院リウマチ・膠原病・アレルギー内科主任医長の鈴木豪氏にお話を伺った。NSAIDs、副腎皮質ステロイドを組み合わせる長期の寛解維持と薬物減量・休薬を視野に治療する個々の患者への最適医療をめざす治療アルゴリズム治療薬の進歩と治療戦略で寛解率50%を超える約70〜80万人が罹患している関節リウマチ(RA)は、多発する関節炎と進行性関節破壊を主症状とし、肺や腎臓、皮下組織などにも病巣が広がる全身性炎症疾患である。リウマチ友の会がリウマチ患者の実態調査の結果をまとめた『2015年リウマチ白書・総合編』によると、1年間の治療による症状改善状況は、2005年と2015年を比較すると、寛解率、改善率ともに2015年の方が向上している。drug:bDMARD)とメトトレキサート(MTX)の併用により、2年以内に120例中77例(約64%)で寛解を達成し、77例全例がバイオフリー(生物学的製剤の中止)に移行した1)。このような治療成績の向上に伴い、患者の期待は「関節破壊の進行が止まる」、「関節の痛みや腫れがなくなる」といった症状の改善だけでなく、「健常者と同じように社会生活を送ることができる」といった高いQOLを期待する声が増えてきている。生物学的製剤の登場でRA治療は新たなステージにかつてRAの治療は、いかに寛解を達成するかに主眼が置かれていた。1999年、MTXが登場して関節破壊の進行を遅らせることが可能になったが、承認時、国内では8mg/週までの使用しか認められず十分な効果が得られない場合も少なくなかった。2011年にMTX増量投与(最大16mg/週)が可能になった。2003年からはbDMARDが登場した。した治療環境の向上によって、関節破壊の進行を強固に抑制できるようになり、多くの症例で寛解導入が可能になった(表2)。現在では、T2Tの考え方が普及して、「寛解導入は(リウマチ専門医にとって)達成しなければいけない目標になりつつある」と、聖マリアンナ医科大学病院リウマチ・膠原病・アレルギー内科主任医長の鈴木豪氏は言う。適切な治療をしないと、半数は10年後に日常生活が不自由に。中心的薬剤は副腎皮質ステロイド。MTXが承認され関節破壊の進行抑制が期待されたが、寛解導入できないケースも少なくなかった。新しい作用機序の生物学的製剤の登場により関節破壊の進行を強く抑制できるようになってRA治療は新たなステージに入る。ACR/EULAR分類基準が登場し、将来内部破壊を起こす可能性の高い患者を早期に特定できるようになる。従来、RAの診断は1987年に作成された米国リウマチ学会(ACR)の分類基準により行われてきたが、早期にRAを診断するために、現在では米国および欧州リウマチ学会(EULAR)が合同で発表した分類基準が使用されている(表3)。スコアを合計し、6点以上なら関節リウマチと分類する。この基準は早期に抗リウマチ薬による治療開始が必要な患者を同定することも意図されており、日本リウマチ学会でも早期の関節リウマチの診断にも有用であることが示されている。RAは、患者が有する合併症により治療が異なる。RAでは種々の合併症を併発するが、最も多いのが肺疾患だ。「初診時、すでに肺疾患を合併している患者さんもいるが、肺疾患を合併していない例が増えており、関節炎症が長期間続くことによる心血管合併症の頻度も改善してきている」(鈴木氏)。合併症が少ないほど治療の恩恵を受ける機会は多く、その意味でも早期に発見し標準的治療を開始することが大切である。1合計6点以上で関節リウマチと分類できる。ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)、副腎皮質ステロイド、生物学的製剤があるが、発症3ヵ月以内の早期から抗リウマチ薬の使用が推奨されている。抗リウマチ薬の中で最も使用されているのはMTXで、RA治療の中心的薬剤(アンカードラッグ)として位置づけられている。腎障害、高度な呼吸器障害を有する患者では投与禁忌とされ、軽度の臓器障害を有する患者や高齢者、低アルブミン血症を認める患者では慎重投与が必要だが、鈴木氏によれば、「およそ8割の患者さんでMTXが使用されている」という。(+)、アルコール常飲、NSAIDsなど複数薬物を内服している患者では2〜4mg/週から開始し、葉酸併用のうえ、最大投与量は少なめに設定するよう推奨している。見極めるためには内臓疾患についての知識が必要。安易に誰でもが投与できる薬剤ではない」と言う。場合、16mg/週までは増量しにくい。10〜12mg/週の患者さんが多いと思われる」と語っている。もつ非高齢者では2週ごとに2mgまたは4週ごとに4mgずつ増量する。増量するのはMTX治療開始後、4週経過しても治療目標に達しないときである。MTXとcsDMARDの併用で6ヵ月効果不十分はbDMARDを追加MTXを用いる場合、適宜、葉酸と併用するが、一般的には8mg/週まではMTX単独で用い、8mg/週を超えたら葉酸を併用する(図1)。葉酸の働きを抑制することで生じる副作用があるので、こうした副作用を防ぐために葉酸が併用される。リウマチ薬(JAK阻害薬)をあげている。重篤な副作用を回避して痛みをとることを主眼に抗リウマチ薬が用いられてきたが、機能予後も生命予後も不良なRAでは、副作用のリスクを十分に管理しながら確実な効果が期待できる薬剤が用いられるようになってきている。MTXとの併用で有効性が確認されているcsDMARDはブシラミン(BUC)、サラゾスルファピリジン(SASP)、イグラチモド(IGU)、タクロリムス(TAC)である。『関節リウマチ診療ガイドライン2014』に示されている治療アルゴリズムでは、まずMTX単独またはcsDMARDなどを併用して6ヵ月以内に治療目標(寛解とその維持)が達成できないときは、bDMARDを追加。それでも治療目標が達成できなければ、他の生物学的製剤に変更またはJAK阻害薬(トファシチニブ)を使用するとしている(図2)。「治療アルゴリズム(関節リウマチ診療ガイドライン2014)は臨床に即したものであり有用性は高い。治療アルゴリズムにそった方法で多くの症例で寛解維持が可能だ」(鈴木氏)。ステロイド併用患者などでは注意する必要がある。近年、bDMARDは既存の治療に抵抗性を示す患者においても関節破壊抑制効果に優れ、関節リウマチの治療には欠かせない薬剤である。大別すると、1腫瘍壊死因子(TNF)αを阻害する、2IL-6受容体に結合しシグナルを阻害する、3T細胞の活性化を抑制するものがある。現在、日本で使用可能なbDMARDは8種類ある(表4)。2剤の後続品(バイオシミラー)も登場している。いずれも皮下注射ないし点滴静注として用いるが、どの薬剤を使用するかは症状の程度や進行、合併症の有無、副作用の起こりやすい背景があるかといった点を考慮して決定される。bDMARDは生体への負担が少ないといわれるが、感染症にかかりやすく、結核菌やB型肝炎ウイルスなど体内に潜んでいた病原体が活発化するリスクがある。したがって、使用に際しては専門医による適切な評価と注意が必要である。しさや咳、発疹、皮膚の痛みなど副作用の兆候を見逃さないことが求められる。皮下注(MTX併用時)50mgを4週に1回皮下注。初回、2週後、4週後に1回400mg。60kg未満500mg、60〜100kg以下750mg、100kg超は1gを点滴静注。初回は負荷投与として点滴静注用製剤を投与後、同日中に本剤125mgを皮下注、その後週1回125mgを皮下注。添付文書等を参考に編集部作成JAK阻害薬の使い分けは肝機能と腎機能でJAK阻害薬はヤヌスキナーゼ分子を阻害することでサイトカインシグナル伝達抑制を初めとする免疫抑制作用を介して抗リウマチ効果を示す。低分子化合物で、MTXに効果不十分の患者を対象にした臨床試験2)において、臨床指標の改善と関節破壊抑制効果が示されている。新規薬剤のため、日本リウマチ学会の『全例市販後調査のためのトファシチニブ使用ガイドライン』では8mg/週以上のMTXを3ヵ月以上継続してもコントロール不良の関節リウマチに対して本剤による治療を行うことを推奨している。鈴木氏は「これまでに行われた大規模臨床試験の結果などからトファシチニブとバリシチニブの効果はほぼ同等。今後、患者さんによってどちらの薬剤が有効か、そうした検討も行われるだろうが、現段階ではJAK阻害薬間の評価は時期尚早」と語る。トファシチニブは肝臓で代謝され、バリシチニブの排泄経路は腎臓である。したがって、肝機能、腎機能をみながら使い分けているのが現状である。いずれにしても、現在、JAK阻害薬はbDMARDで効果が得られない患者に使用されるケースが多いが、将来、さらなるエビデンスの集積によって安全性と有効性が確認されれば、経口投与可能なJAK阻害薬の使用頻度はもっと増える可能性がある。薬物療法の進歩と治療戦略が体系化され早期治療の有用性が認められたことにより、かつて大きな目標であった寛解達成はほぼ実現可能になった。今後の課題は、抗リウマチ薬すべてを休薬できるドラッグフリー寛解をいかに達成するかである。「すでに2割ほどの患者さんではドラッグフリーが可能になっている」(鈴木氏)ことから、バイオフリーあるいはドラッグフリー寛解の達成率を高める戦略が求められている。同時に再発をいかに防ぐかも今後の課題である。「関節リウマチの発症には環境要因と遺伝的要因が重要だが、再発誘因を探ることが大切だ」と、鈴木氏。bDMARDの登場などにより、薬物療法の治療成績は著しく改善した。それに伴い人工関節置換術のような大きな手術は減少してきているが、鈴木氏は「寛解や低疾患活動性の患者さんに対する手指や足趾の関節温存手術が増えてきている。その理由として正常に近い機能への回復が期待できることと、手や足の変形を直したいという整容目的がある」と言う。現在は、bDMARDなど新しい薬剤が注目されているが、新規薬剤は薬価も高く、経済的理由から使用できない患者もいる。合併症があるため新規薬剤の使用を断念する患者もいる。した患者にとっては従来からあるcsDMARDは有用性の高い薬剤だが、使用頻度が減少していることで、「従来から使用されてきた抗リウマチ薬に関する知識が少なくなることが懸念される」と鈴木氏。薬剤師には、csDMARDもおろそかにせず、十分な患者説明ができるような知識を蓄えてほしいと言う。関節リウマチの好発年齢は40歳〜60歳だが、妊娠中や妊娠可能年齢の患者もいる。した患者はもちろん、すべての患者にとって過剰な薬物療法は避けるべきである。その意味で減量、休薬を視野に入れた治療が求められるのが現在の関節リウマチ治療である。3ヵ月ごとの薬剤評価、感染症の兆候など副作用には細心の注意を払うことが必要だろう。関節リウマチ治療に携わる医療者には、常に適切な治療が行われているかどうかをチェックすることが求められる。主任医長すべてのサービス・機能をご利用いただくには、m3.com会員登録が必要です。新規会員登録(無料)m3.com会員の方はこちらからログインm3.com「ファーマスタイル」は、株式会社日本アルトマークが発行している『ファーマスタイル』の記事を掲載しています。掲載内容は、『ファーマスタイル』が発行された当時のものであり、現時点における最新情報ではない可能性があります。ご利用の際は、必ず最新の添付情報をご確認ください。掲載されている情報を自らの責任を持って利用するものとし、(株)日本アルトマークおよびエムスリー(株)は、一切の責任を負いません。薬物療法とアレルゲン免疫療法で根治を目指すスギ花粉症は今や日本の国民病!免疫療法や薬物療法のポイントについて解説します。関節リウマチ近年、劇的に変化を遂げた関節リウマチの薬物療法について解説いたします。#薬の副作用#薬学的管理指導#リウマチエキスパートクイズ関節リウマチ|答えて学ぼうエキスパートクイズ「関節リウマチ」について正しく理解できていますか?クイズで確認してみましょう。(AS)の病態や治療について解説。選定療養Q&A【事例で解説】長期収載品の選定療養費の計算方法この記事の関連記事エキスパートクイズ関節リウマチ|答えて学ぼうエキスパートクイズ「関節リウマチ」について正しく理解できていますか?クイズで確認してみましょう。不眠あるところに疾患あり不眠症に対して処方される睡眠薬は多岐にわたり、薬剤師にとって薬剤選択の基準がわかりにくいのが現状です。吉池卓也氏に、本邦における国民の睡眠の状況や不眠のリスク、不眠症に対する認知行動療法や睡眠薬の使い分けなどについて解説していただきました。発行している「共有すべき事例」を参考に、事例の概要と関係する薬剤のポイントを中心にサクッと読めるようファーマスタイル編集部が作成、紹介しております。10成分について、重大な副作用に「重症筋無力症」を追加し、「重症筋無力症またはその既往歴のある患者」への投与に関して注意喚起しました。症状などをまとめております。薬学管理』(じほう)が2022年11月に発刊されました。今回、著者の山本氏に新刊のテーマである「継続的な薬学管理の考え方」についてお伺いしました。センターの吉村直記氏に外来通院している患者の病態や薬物療法の要点などについて解説していただきました。JAK阻害薬が臨床に導入されたことで、関節リウマチ治療はパラダイムシフトを遂げたといえます。一昔前までは不治の病と考えられていた関節リウマチも寛解が可能な疾患になりました。昔は不治の病と言われていた関節リウマチも、今では治療が進歩し寛解を目指せるようになりました。その一方で、患者さんの治療への満足度や不安についてはまだ検討の余地があるようです。患者さん向け資材を紹介します。#服薬指導#リウマチ特集クイズ関節リウマチ診療の最新の考え方|答えて学ぼう特集クイズ特集「関節リウマチ診療の最新の考え方」について正しく理解できていますか?クイズで確認してみましょう。)の荒木厚氏に解説していただきます。と殺細胞性抗がん薬の違いと作用機序」。