元妻は歌手・シンガーソングライター・女優の松田聖子。女優である旭輝子の長男として生まれる。バスケットボール部・天体観測部を掛け持ち、スキーとダイビングも経験。将来はペンションか海の家の経営を夢見ていた。大学時代、プロ級のスキーの腕前を生かし、テスター(スキー板の開発)のアルバイトを経験する。世界のスキー場にも行き、氷河の上を滑ったこともある。命懸けの仕事なので給料は高かったが、やがてスキーが嫌いになった。1973年(23歳)、レストランで俳優・石原裕次郎に声をかけられ意気投合し、その一週間後、石原からの誘いで日活を見学。その一週間後、石原から「ひやかしでドラマ1本にでてみないか?」と言われ、端役でドラマに出演し、石原プロモーションに入社した。当時は現地の長野の方言で苦労したという。PARTII」にも刑事役で第14話よりレギュラー出演し、松田優作らと共に激しいアクションシーンも披露する。その後、石原に頼まれ神田を引き受けた岡田晋吉がプロデュースした「青春ド真中」、「ゆうひが丘の総理大臣」、「俺たちは天使だ!」で、「気弱な美男子」を演じてハマリ役となった。1980年(30歳)、日本テレビ系列「太陽にほえろ!」415話より、第1話から小野寺昭が演じた島公之(通称・殿下)刑事の後任で、医学部中退の西條昭(通称・ドック)刑事役で出演し、以後、1986年の最終話まで出演する代表作となる。「太陽にほえろ!」は神田の登場に合わせ、1970年代の生真面目な作りから1980年代の漫才ブームが起こり喜劇が求められる時代にマッチした笑いを重視した作りに番組カラーを転換した。神田は「太陽にほえろ!」の寿命を大きく伸ばすことに貢献し、14年続いた番組の後半を支えた。映画『カリブ・愛のシンフォニー』で共演した歌手・松田聖子と結婚。当時既に人気俳優だった神田とトップアイドルだった聖子の華やかな結婚は、「世紀の結婚」をもじった「聖輝の結婚」と呼ばれた。翌年、聖子との間に娘・神田沙也加をもうける。1995年(45歳)、NHK『とおりゃんせ〜深川人情澪通り』で時代劇初主演。ヒロイン(妻役)は池上季実子。神田にとって「好きな作品・思い出の作品」であるという。1997年1月(47歳)、結婚生活12年で松田聖子と離婚。1997年4月(47歳)、大阪・朝日放送の生放送番組『朝だ!生です旅サラダ』のメインMCとなる。長野オリンピックの前年1997年から、毎年3月に自身の名を冠したスキーコンペ「神田正輝カップ」を長野県志賀高原で開催している。参加者100人前後の大会で、神田はオーガナイザーを担当しているだけでなく、技術代表としてコースの点検・確認のため実際に自ら滑走している。2004年(54歳)、1995年にNHKで放送された『とおりゃんせ〜深川人情澪通り』を、自らの提案で舞台化して主演。神田にとっての初舞台で、ヒロイン(妻役)は今回も池上季実子。2021年(70歳〜71歳)12月18日、娘の神田沙也加が舞台『マイ・フェア・レディ』に出演するために滞在していた北海道札幌市にて35歳で死去。12月21日には札幌市内の斎場に赴き、一連の式の後、沙也加の母で元妻・松田聖子と並んで短い会見を行っている。12月25日は通常通り『旅サラダ』に生出演。番組のオープニングで「僕はいつもみんなを守る立場だけど今日は守られてる雰囲気がするな。ありがとうございます。