いくつかのコホート研究でみられるほぼ直線の関係は、曝露評価の不正確さの統計的影響化もしれない。HodgsonとDarnton(2000)は、17のアスベスト曝露職業コホートにおける中皮腫死亡率について曝露-反応関係を分析し、相対能力(「中皮腫の曝露特定リスク」)はクリソタイル:アモサイト:クロシドライトについて1:100:500の比であると結論付けている。われわれは、中皮腫リスクについていかなる閾値の証拠もないということについて、HodgsonとDarnton(2000)に同意する。WATCH委員会によるアスベストへの低レベル曝露に関する立場表明のなかに反映されている。それは、「0.1繊維/ml.年未満の労働関連蓄積曝露からでもアスベスト起因がんのリスクは生じる。曝露が低ければリスクも低いであろうが、『安全』な閾値は確認できない。角閃石系、とりわけクロシドライトへの潜在的曝露が0.1繊維/ml.年未満(例えば0.01繊維/ml.年)である場合、入手可能な科学的証拠は、安心する根拠はなく、むしろ積極的リスクマネジメントの根拠があることを示唆している」としている。小児期アスベスト曝露とその後の人生における中皮腫発症の影響に関する疫学及び症例報告われわれは、誤診の可能性に留意しながら、入手できる子供の中皮腫の症例報告を注意深くレビューした。少児期のアスベスト曝露とその後の生涯における中皮腫リスクを調査した疫学研究はわずかしかない。利用可能な情報のほとんどは症例報告のかたちである。われわれは入手可能な研究のレビューを提供され、それは付録C[省略]として添付したが、このレビューには、アスベスト曝露が傍職業[para-occupational]曝露、家庭内曝露または環境曝露のいずれかをつうじて生じた調査を含んでいる。Reidらによる最近の研究(2013)は、西オーストラリア・ウイットヌームの町における子供のときにクロシドライトに曝露した人々のがん罹患率及び全原因死亡率を検討している。同研究では、個々人のアスベスト曝露は、1943~1957年の間(新しいミルが稼働した期間)に1.0f/mlの曝露という強度、及び、1958~1966年(ミルの稼働が中止された期間)に0.5/mlの曝露という強度を、すべての住民に対してあてはめることによって推計されている。個人モニターを用いた粉じん測定との間の補間は、1966年の0.5f/mlから1992年の0.01f/mlの曝露に割り当てられた。これらの曝露値は、イギリスにおけるよい状態でアスベストを含んだ学校建物及び居住家屋で典型的に報告されたレベルよりも数桁高いレベルであることに留意する。われわれは、曝露評価がかなり大雑把で、いくらかの住人についておそらく過小評価になっていることに同意する。この研究は、西オーストラリアの成人人口と比較して、ウイットヌームで子供として成長した大人における全原因死亡率及びがん罹患率の全体的増加を報告している。この増加は、圧倒的にではあるが、まったく悪性中皮腫のみによるものではない。結腸直腸のがんの率の一貫した増加もあった。2007)に留意する。両方の研究で、個々人のアスベスト曝露は上述の方法を用いて推計されている。Hansenら(1998)は、1993年末までの中皮腫罹患率と、アスベストへの職業曝露歴をもたないこの調査対象者の最初のクロシドライト曝露年齢との間に有意な関係を認めなかった。Reidら(2007)は、初回曝露時15歳以上の者と比較して、初回曝露時15歳未満の子供の中皮腫死亡率が低いことを示したが、これは環境曝露における年齢に関連した差異を反映しているかもしれない。同研究は、年長の子供と比較して、初回曝露時年少の子供における中皮腫の生涯リスクが相対的に低いことを示しているが、われわれは、このひとつの研究から結論を導き出すのは適当ではないと考える。全体としてわれわれは、アスベストへの少児期曝露が中皮腫を引き起こす可能性はあるが、子供と大人の間の感受性の差を評価するには、疫学データはあまりにも限られていると考える。中皮腫リスクに関する子供の年齢と平均余命の影響われわれは、国の中皮腫死亡率その他の疫学データにおける傾向を検討した。若い人々の方が中皮腫が現われるのに十分なほど長く生きる可能性が高いことから、この疾病の潜伏期間を反映して、曝露した時期が若い者ほど中皮腫を発症するリスクが大きいことは容易に理解される。1982)、リスクに対する曝露年齢の影響は大きい可能性がある。委員会との私信、COCのウエブサイトで入手できる[CC/2013/1])。この値は、Howie(2012)により委員会に提出された未発表の報告書のなかで示された、生命表アプローチを用いて導き出された結果と大いに一致している。平均余命に基づいて、10年間の曝露後の中皮腫発症の生涯リスクが、5歳初回曝露の子供について30歳初回曝露の大人よりも約5倍大きいと予測された、HEI(1991)による計算値とも一致している。動物実験われわれの戦略の一環として、アスベストへの若年曝露後の変化及び結果を、成人時曝露後のものと比較した動物事件が有用かもしれないと考えた。ラットにおけるアスベスト曝露年齢の中皮腫発生に対する影響を具体的に扱った、たったひとつの実験がみつかった。BerryとWagner(1976)は、雌雄両性のウイスター・ラットを使って、生後2か月または10か月のいずれかの時点でクロシドライト・アスベストを門脈内に注入し、観察及び統計分析によって、他の原因による死亡を除外した後に、前者のグループと比較して後者のグループにおいて中皮腫の率が高いことを確認した。全体的に動物実験は、齧歯類におけるアスベストに対する年齢に関係した感受性に関するデータを提供している。齧歯類データは、若年時における曝露がアスベストによる中皮腫に対する感受性を高めるという仮説を支持していない。実験に用いられた方法、結果に対するその影響、及び、実験のヒト、とくに子供に対する関連性について、委員から意見が出された。提起された問題点には、用いられた曝露経路(門脈内注入)、及び、若年ラットと子供の生理及び成熟プロセスにおける差異が含まれた。委員会は、動物データをヒトの疾病プロセスを理解するための実験病理学的アプローチとして退けはしないものの、アスベストに対する大人と比較した子供の相対的脆弱性に関して、この実験結果はいかなる重要な識見も与えていないということで合意した。委員会は、有効な実験の実施に関連した困難、及び、若年動物でそのような実験を行うための施設の不十分さという点で、さらなる動物実験はおそらく有用ではないと考えた。呼吸及び免疫システムにおける子供と大人の間の生理学的差異についての理解、及び吸入量算定の問題は、大人と比較したアスベストに対する子供の相対的脆弱性を扱うにあたって鍵となる役割を果たすだろう。Trust児胸部科顧問医師)に、子供の気道におけるアスベストの挙動及び多かれ少なかれその脆弱性に対する影響に関して助言を求めた。何らかの吸入繊維の摂取及び処分にそれがどのように影響を当たるかは明らかではないものの、肺の構造及び生理は大人と子供の間では著しく異なっている。定義することはできないが、肺は10代中頃(思春期後)あたりで成人段階に到達すると考えることができると助言された。胎児の肺の発達は帯状の成長として起こり、気道分岐全体は妊娠16週までに決定されることが知られている。したがって、子供では、ガス交換のための表面積は小さいだろう。気道の容積及び構造の差を踏まえれば、アスベスト繊維の処分は大人におけるものとは異なっていると推測される。繊維との関連でこれを具体的に評価した研究はみあたらない。同様に、大人と比較した若年の肺における、胸膜を通じて発がん作用部位にいたるアスベスト繊維の移動の差を示した研究もみつかっていない。われわれの議論のなかで、小児の肺はとりわけ傷害に対して脆弱であり、空気循環の妨害という点に関して、人生の最初の4年間に受けた肺の損傷は生涯にわたって残ると知らされた。肺がんの生涯リスクに影響を与えるかどうかは知られていないものの、これは、いくつかの喫煙関連障害や慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの状態に対する感受性の増加として、その後の人生のなかで現われてくる。肺マクロファージ)、特異免疫及び活性酸素種(ROS)の様々な世代と関連したアスベストに起因する病態生理学的反応に対する影響が含まれる。小児期における免疫システムの発達が、報告されたアスベストに対する免疫学的反応にどのように影響を及ぼすかは明らかではない。抗体産生に関連した免疫学的反応が、出生から2歳までと大人とではきわめて異なることが指摘された。EPA]のリスクアセスメントのための子供に対する適用についての吸入線量手法をレビューした。EPAは、小児期におけるリスクアセスメントをライフステージのシーケンスとして評価できるようにする方法を既述した。子供への幼児の発達及び子供から大人への発達につれて、より敏感になり、環境因子に対する感度が増強される、発達における時期があるかもしれない。われわれは、小児期におけるふるまいや生理における変化が、子供の化学物質への曝露及び化学物質の投与を増加させる可能性があることを理解している。子供と大人の間の毒物動態学的差異は子供に、一定の化学物質の体内への接種の増強及び体内からの除去の低減を引き起こす可能性がある。子供の呼吸率が大人のkg体重当たり及び気道表面積当たりよりも(とりわけ肺域において)大きいことから、吸入線量算定は年齢集団にまたがって異なる可能性がある。肺線量算定に関する議論のなかでわれわれは、大人から子供への量/体重の変換のためには、表面積または肺表面積がもっとも適当かもしれないと考えた。われわれは、子供の気道が相対的に狭いこと、また子供が毎日吸入する空気の量が相対的に少ないことが、与えられた条件のもとで吸入される繊維を少なくさせることから、大人と比較して子供では、吸入された繊維の沈着が異なっているかもしれないことに留意した。われわれは、子供の成長につれて沈着した繊維を希薄する、それはしたがって身体の負荷を低減する、可能性について議論した。われわれは、18歳の時と比較して2歳の時に沈着が同じであるとみなすことはできないが、沈着が相対的に多いか少ないかは明らかにされていないことを強調しておく。Hospital顧問小児科医)は、若年の肺における微粒子の影響に関する情報を繊維について外挿することが可能かどうかに関する識見を提供してくれた。委員会の評価のために特別につくられたモデル化データが検討された。計算は、子供が大人よりも高い代謝比率及び速い吸入率をもつ事実を入れたが、それは当初大人と比較して子供の曝露が大きいと示唆されたことが指摘された。これは、肺表面積に基づけば、大人と比較して、子供は倍の量の物質にばく露するという一般的仮定に基づいている。子供は呼吸が相対的に浅くもあり、それは相対的に速い率と複雑に相互影響しあって、肺内の繊維や粒子が沈着する部位を変化させ、相対的に低い気道への沈着は少なくなる。モデル化にあたっては、子供についての気道の形状はおよそ3分の1にスケールダウンされ、吸入された粒子/繊維が除去されるために移動する距離が相対的に短いことから除去メカニズムは相対的に効率的である。したがって、子供が相対的に多い繊維量を吸入しているだろうという仮定は維持されなかった。委員会は、同じ量に対して、このモデル化は、大人よりも子供が繊維に対して相対的に敏感ではないという証拠を提示しているものと考えた。不確実性及びデータ・ギャップわれわれは、このアスベストに対する子供相対的脆弱性の評価に多くの不確実性及びデータ・ギャップがあることを認識している。そのような不確実性のひとつは、曝露の評価と関連している。多くの参考文献のなかで報告された様々な場所におけるアスベスト・レベルは、測定における諸問題、用いられた分析手法の適切性及び結果の比較可能性を考えれば、不確実である。多くの場合、曝露測定は大いに歴史的なものであり、とりわけイギリスの学校からの、より現代の測定を得ることが有用だろう。疫学的観点からは、アスベストへの小児期の影響及びその後の生涯における中皮腫発症のリスクを具体的に調査した研究はわずかであった。われわれは、アスベスト曝露のレベルがそれら研究のなかで非常に高い傾向があり、イギリスの状況と比較できないことに留意した。われわれはまた、多数の疫学研究からのデータの解釈における不確実性に留意した。問題点には、曝露測定の正確さまたはかかる曝露測定における不確実性の推測、がん診断の正確さがわからないこと、限られたコホートのサイズ及びフォローアップがないこと、及び、いくつかの研究における統計分析の不適切さが含まれる。われわれはまた、リスク推計における不確実性を認識している。問題点には、大人の年齢関連がんデータの子供への外挿、及び、大人の職業性研究から得られた年齢の機能としての初回曝露からのリスク・モデルが子供に対しても大人に対してと同じとする仮定が含まれる。大人と比較した子供固有の感受性に関する議論から、われわれはひとつの鍵となるデータ・ギャップ、すなわち大人の場合と比較した子供の気道における繊維のふるまいを確認した。以上の検討を踏まえて、われわれは以下の結論を導き出す。アスベストはIARCによってグループ1発がん物質に分類されており、すなわちヒトに対して発がん性である。アスベストは中皮腫、及び肺、喉頭及び卵巣のがんを引き起こす。IARCはまたその最近の評価において、ヒトにおいてアスベスト曝露と咽頭、胃及び結腸直腸のがんとの間に肯定的な関連があるという(いくつかの場合は限定的な)証拠があるとみなした。一般論として、大気中の吸入性アスベスト繊維のレベルは、以下の順序で最低から最高に及んでいる。一般的にデータは、建設にアスベストが使われていない学校でみられたアスベスト・レベルは、その他の建物における屋内アスベスト・レベルと同程度であることを示唆している。アスベストが存在し、かつかく乱または損傷された場合は、データはアスベスト繊維への曝露が増加しうることを示している。学校においてみられたレベルに関する情報は大いに歴史的なものであり、学校におけるアスベストに関する現代のデータを欠いている。この問題の重要性に照らして、新しい曝露データを生み出すことには利益がある。建設にアスベスト含有製品(ACPs)が使われた家屋内の家庭環境におけるアスベストに、子供が曝露する可能性もある。一般的に、伝統的工法による家屋及び集合住宅でみられる報告されたアスベスト・レベルは、屋内環境レベルと同程度である。メンテナンスなどの活動はアスベストをかく乱し、家庭及び学校の双方における曝露を増加させうる。疫学的観点からは、アスベストへの小児期曝露がその後の生涯において中皮腫を引き起こす可能性がある。子供と大人の間の感受性の差異を評価するには、疫学データはあまりに限られている。われわれは、大人と比較して子供の平均余命が長いこと、及び、中皮腫の長い潜伏期間の結果としてこの病気の可能性が高まることを認める。平均余命の差異のために、ある与えられたアスベストの量について、中皮腫発症の生涯リスクは、25歳初回曝露の大人と比較した5歳初回曝露の子供について3.5倍高く、30歳初回曝露の大人と比較した場合には5倍高いと予測される。大人と子供の間には呼吸及び免疫学的差異があるが、アスベスト起因がんに対する子供の感受性に対するそれらの影響は明らかではない。われわれは、若年肺は傷害に対してとりわけ脆弱であり、空気の循環の妨害という点で、生涯の最初の4年間に受けた肺の損傷は生涯を通じて残るであろうと知らされた。5歳以前の繊維吸入が肺機能にどんな影響を及ぼすか、及び何らかの影響が持続するかどうかを判定することは困難である。気道容積)は、大人と比較して子供の感受性を修正する可能性がある。子供における肺の沈着のモデル化は、子供が大人よりも多くの繊維を吸入することはありそうにないことを示した。入手できた関連する動物実験は、齧歯類における年齢に関連したアスベストに対する感受性に関するデータを提供しているものの、アスベストに対する大人と比較した子供の相対的脆弱性に関して意味のある識見は提供していない。入手可能なデータから、子供がアスベスト関連傷害に対して本質的に相対的に脆弱であるということはできない。大人と比較して子供の平均余命が長いことから、中皮腫の長い潜伏期間の結果として中皮腫の生涯リスクが高まることを、委員会はよく理解している。結論に到達するにあたって、また多くの不確実性及びデータ・ギャップがあることを考慮に入れて、われわれは、アスベストへの子供の曝露は、大人の同等のアスベストの量への曝露よりも、子供を中皮腫の発症に対して相対的に脆弱にさせると結論付ける。※文中に記載されたいくつかのURLはリンクの切れているものもあったため省略した。