優秀助演男優賞を受賞。2006年、NHK大河ドラマ『功名が辻』に山内一豊役で主演。2007年、ガイナックスのテレビアニメ『天元突破グレンラガン』で声優に初挑戦。物語最大の敵であるアンチ=スパイラル役で出演。2009年7月11日、演劇集団キャラメルボックスを退団。同年12月4日、19歳年下の元舞台女優(当時25歳)と結婚。同年4月17日には14年間所属した株式会社ミーアンドハーコーポレーションとの契約を終了。ゼロライトイヤーズへ移籍。2013年1月10日から『ぐるぐるナインティナイン』のコーナー「グルメチキンレース・ゴチになります14」で初のバラエティ番組のレギュラーメンバーとなり、2014年12月25日まで出演した。2011年12月22日・2015年10月8日・2016年9月8日にゲスト出演し、2018年3月22日には大杉漣の枠として、助っ人として参加した。『大地の子』の原作者山崎豊子は当初、本木雅弘を主演に希望していたが、スタッフはスケジュール上の事情などから有名俳優では困難と考え、偶然情報誌(ぴあ)で見かけた当時無名の上川に目をつけた。山崎は後に「上川でよかった」とエッセイ『大地の子と私』で述懐している。務めた岡崎栄によると、もともとは竹野内豊が主演に内定していたが、岡崎がキャラメルボックス主宰の成井豊と直談判し上川のスケジュールを空けてもらい、長期間の中国ロケが実現した。キャラメルボックス時代から、「ツッコミ星人」と呼ばれている。唐沢寿明やGLAYのTAKUROなど、親交のある人物にも「上川がいると安心してボケられる」と評されている。キャラメルボックス入団以前に「客席へこっそりとラジカセを持ち込み、舞台の音声を録音したことがある」と同劇団員の坂口理恵に暴露されたことがある。アニメが好きで、高校時代にはアニメーター志望でアニ研に入部し自主アニメを制作していたが、周りが天才だらけで諦めた。『かぐや姫の物語』や『シン・エヴェンゲリオン:II劇場版』などを担当している美術監督の串田達也はその中の1人であり、30年来の付き合いがある同級生である。『天元突破グレンラガン』アンチ=スパイラル役への起用は脚本家の中島かずきの推薦によるもの。上川は同作品のファンで、キャスティングされる前から一視聴者として楽しく見ていたという。『白い巨塔』で共演した及川光博曰く、「どんなゲームの、どんな場面でも、必ず攻略方法を知っている」。カーマニアで、憧れの車はマクラーレン・F1。毎食後2分程度、電動歯ブラシで歯磨きを行っている。上川の母親は、父親と結婚するまで松任谷由実の実家である荒井呉服店に勤務していた。松任谷由実はじめました」で語っている。当時の荒井呉服店は多くの従業員が勤務しており、松任谷は幼かったために上川の母親のことは覚えていなかったが、松任谷の母親や番頭など古くからの従業員は覚えていたという。『ゴチになります』ではレギュラーメンバーからいじられることが多かった。いきりキャラとされ、いきり川さんと呼ばれることもしばしばあった。ともこにハマっていると発言していた。ダイアンと「ゴイゴイスー」のコラボを披露した。モヤさまファンであることを公言。役(新型コロナウイルスの感染拡大の状況及び大型イベントの自粛要請を受け、4月3日から開催を予定していた舞台全公演中止となりました。無観客で収録された本邦映像8月22日、日テレプラスで放送予定。