目次は”不整脈と薬1”を参照ください。抗不整脈とはつまり何か?□「抗不整脈薬の薬理学はどうもわかりにくくて、嫌になる」というのはまともな感覚。頭の中が整理できない。□抗不整脈薬とはNa+チャネル遮断作用を中心において、これにおまけの性質がプラスされていると考えればよい。□Na+チャネルは心筋伝導をつかさどる。ほとんどの抗不整脈薬が心筋の伝導を抑制する。□Na+チャネル遮断作用以外のプラスアルファの性質には、主なものとして3種類ある。これらの3つの作用は伝導を抑える点ではNa+チャネル遮断作用と似ている。K+チャネル遮断作用はAPD[活動電位持続時間]長くして、不応期も延長するので、興奮を受け入れられるようになる時間が遅くなる。□カルシウム拮抗作用はCa2+電流に依存した領域での伝導性を低くする。交感神経活動に依存したチャネルをブロックして心筋の伝導性を落とす。房室結節などCa2+電流に依存した心筋は、健康な心臓に比べて自律神経への依存性が高い。□Na+チャネル遮断作用以外も伝導を邪魔して頻拍を治療する。Point1)Na+チャネル遮断作用も付随的な作用も、伝導性を修飾して抗不整脈薬効果を発揮する。・正常では洞結節がペースメーカとなり、洞調律(正常な心拍のリズム)を形成する。・不整脈は刺激伝導系から固有心筋への興奮伝導の異常や興奮発生の異常によって発生する。いずれかの問題と考えられる。・不整脈の治療は不整脈の停止と再発予防に大別される。・不整脈を引き起こす基礎疾患の治療もあわせて行う。抗不整脈の分類:Vaughan-Williams分類はまだ生きている□抗不整脈薬の分類としては、Vaughan-Williams(ボーン-ウィリアムス)の分類が基本。□これはNa+チャネル遮断作用とAPD(活動電位持続時間)への作用の2点に注目した分類である。APDの延長はほとんどがK+チャネル遮断作用による。□APDの延長は心筋の不応期(興奮した後に興奮性が失われる時間、つまり刺激への反応性が低下している期間)の延長をもたらす。□基本的にNa+チャネル遮断薬は、Vaughan-Williams分類ではI群薬に入り、他の電流との兼ね合いからIa、Ib、Icのサブタイプに分かれる。Gambitの分類が提唱された。Gambit分類”の対比ができてとても親切な表です。これを見て分かったことを整理します。1.村川先生の教え(不整脈薬は”イオンチャネル”と”それ以外”に分ける)に従うと、1a)イオンチャンネル遮断薬は3種類ある。Na+チャネル(Ix群薬)、Ca2+チャネル(IV群薬)、K+チャネル(III群薬)である。1b)いずれの遮断薬も遮断作用には、”高”、”中等”、”低”という違いを有する。2a)Na+チャネル遮断薬は、結合・解離の速さに関しては、”速”・”中等”・”遅”に分けられる。2b)Na+チャネル遮断薬は、”活性化チャネル”を狙ったものと”不活性化チャネル”を狙った物に分けられる。3a)村川先生の”それ以外”に該当する薬は、”受容体”にはたらきかけるものであり、最も多いのはβ受容体をターゲットするもの(β遮断薬)であるが、β以外には、α受容体、M2[ムスカリン]受容体、A1[アドレナリン]受容体がある。3b)受容体以外には、”ポンプ”(Na+、K+、ATPase)と”作動薬(刺激作用)”がある。あるI群薬:どこが□I群薬について、以下の3点について少し知っておきたい。おいて、抗不整脈薬治療によって不整脈を抑制することが、抗不整脈薬治療によって不整脈死を低下させるか否かを検討する]で、心筋梗塞後にI群薬を使うと予後が示された。拡張型心筋症や中等度以上の弁膜症でも、それなりの心筋障害があればI群薬はマイナスになると思われている。Point1)器質的背景があるときにI群薬を使うと予後を悪化させかねない。積極的に用いられなくなった。□I群薬の使い方で最初に覚えることは、リドカインとメキシレチンは心室の不整脈にのみ有効で、これ以外のI群薬は上室性不整脈と心室不整脈の両方に有効性が期待されるということ。I群薬は一般的に、期外収縮30%、発作性心房細動15%、発作性上室頻拍20%。□I群薬は活性化状態のチャネルと不活性化状態のチャネルへの親和性の差によって、活性化チャネルブロッカーと不活性化チャネルブロッカーに分けられる。□活性化したチャネルはあっという間に不活性化状態になる。□Na+チャネルが開くのは膜電位がちょっと浅く(-90mVから-70mVに)なったときに開口するゲートがあるからだ。このゲートは開いた後(活性化)はパッと閉じることができないので、別な位置にもう一つゲートを準備して、そこで素早く蓋をする(ここが不活性化)。してこうなっているかというと、ごく短時間に大量のNa+を取り込みたいが、際限なくNa+が細胞内に流れ込まないようにしたいという理由による。開くゲートと蓋をするゲートの分業にすることでメリハリが生まれる。□Ia群薬は活性化チャネルブロッカーであり、おもに活性化状態のNa+チャネルに結合する。□Na+チャネルと結合するタイミングにはどんな意味があるのか。●心房は心室よりAPDが短い。そのため、心房では不活性化チャネルブロッカー(リドカイン、メキシレチン、アプリジン)がチャネルと結合できる時間は短い。不活性化チャネルブロッカーはAPDが短い心房には作用しにくい。これに対し、活性化チャネルブロッカーは心房、心室いずれにもNa+チャネルを有効にブロックできるので、両方の不整脈に対しても効果を現しやすい。Point1)不活性化チャネルブロッカーは心房の不整脈に効きにくいが、活性化チャネルブロッカーは心房・心室いずれの不整脈にも有効というのが基本。□Na+チャネルとの結合と解離の速さも薬剤を分類する要素になるIa群薬はIb群薬に比べ結合がゆっくりしており、離れるのも遅い。●「スッポンみたいに噛み付いたら放さない」のか、「とりあえず噛み付いてもすぐに放す」のか......という差。□Na+チャネル遮断後の回復時定数は0.19秒のリドカインと43.0秒のジソプラミドでは約20倍もの差がある。速い薬剤では洞調律下のQRS幅は正常のままである。Point1)Na+チャネルとの結合・解離が遅い薬剤では洞調律でもQRS幅が広がる。□不活性化チャネルブロッカーは心房には作用しにくい。リドカインやメキシレチンよりも結合・解離が遅いアプリジン(中間型)は、心房細動の治療薬として使える。不整脈薬の特徴である遮断作用の強さと、結合・解離の速さの組み合わせにより、それぞれの薬剤の作用は微妙に異なる。□Ia群薬はAPD(活動電位持続時間)を延長するものだが、これは主にIa群薬がK+チャネルを少し遮断することによる。□K+チャネルには、膜電位への依存性、開口を促す物質の差異、あるいは不活性化の時間経過などに基づいて、いろいろなタイプがある。それぞれの薬剤が作用するK+チャネルは多彩だが、ターゲットになるのはIkr電流(遅延整流K+電流のうち速い成分)である。□抗不整脈薬といえば、かつてはIa群しかなかった。キニジンとプロカインアミドが世に出て、1980年あたりからジソピラミド、シベンゾリン、ピルメノールなどが登場した。(現在、キニジンと経口のプロカインアミドの使命は終わった。キニジンは“キニジン失神”と呼ばれる副作用がある。静注のプロカインアミド[アミサリン]は使いやすく、今後も使われ続ける)□実際の使用頻度も考慮しながら薬剤を列挙すると次のようになる。●使える経口薬:ジソピラミド、シベンゾリン、ピルメノール●使える静注薬:プロカインアミド、ジソピラミド、シベンゾリンIa群薬の個性と使い分け□ジソピラミド(リスモダン)●代表的なI群薬。本当に使える抗不整脈薬としては最初のもの。300mg/日の常用量を超えて使うことは勧めない。●陰性変力作用[心筋の収縮力を下げる作用]と催不整脈作用[薬による不整脈の増悪や新たな不整脈の発生]はちゃんとある。薬理面ではそれなりにハードな薬剤だが、使用経験が長いのでまだ使われている。●抗コリン作用は強い。□シベンゾリン(シベノール)●不整脈専門医は比較的好んで使う。ジソピラミドとどこが違うのか決定的な差はピンとこない。●陰性変力作用と催不整脈作用もジソピラミドと似ている。●抗コリン作用はやや弱い。抗コリン作用のメカニズムは、ジソピラミドはムスカリン受容体を刺激するが、シベンゾリンはIKAchを抑制する。□ピルメノール(ピメノール)●かなり優れた薬剤だが、使用されることが少ない。今も昔も抗不整脈薬は製薬会社にとっては、あまり儲かるものではない。□ジソピラミド、シベンゾリン、ピルメノールにはいずれも抗コリン作用がある。抗コリン作用を発揮するメカニズムは同じではないし、その強さも異なる。□Ib群薬はリドカイン(キシロカイン)、メキシレチン(メキシチール)のほかにアプリンジン(アスペノン)も含まれる。いずれも不活性化チャネルブロッカー(おもに不活性化チャネルをブロックするが、活性化状態のチャネルにもいくらか結合する)であるが、結合・解離の時定数が長いアプリンジンだけは例外的に心房筋への効果を有する。Point1)Ib群薬でもアプリンジンのみは心房の不整脈に有効。□アプリンジンは使いやすく有用な不整脈薬である。□Ib群薬はNa+チャネル遮断作用に加えて、APDを短縮するという性格をもつ。pointes[トルサード・ド・ポアント:心室性頻拍の一種。心臓のポンプ機能を著しく低下させ、アダムスストークス発作や心室粗細動へ移行し突然死を招くことがある予後不良の不整脈である]は起きにくい。□リドカインとメキシレチンは、有効性や副作用の面で違いを明確にすることは困難で使い分けのが難しい。□Ic群薬としてフレカイニド、プロパフェノン、ピルジカイニドはNa+チャネルとの結合・解離は緩徐であり、作用も強い。□すべて活性化チャネルブロッカーであり、心房と心室のいずれの不整脈にも有効。□Ic群薬はAPDの変化はほとんどない。□フレカイニドはK+チャネルへの影響を有するが、ピルジカイニドは純粋なNa+チャネルの遮断薬である。プロパフェノンはβ遮断作用をもつことが特徴。Ic群薬の個性と使い分け□ピルジカイニド(サンリズム)●純粋なNa+チャネル遮断薬。