私たちの学会が出来る事。どんな質問でも学術的な情報支援を行います。起きている原子炉事故に伴う放射線および放射性物質の放出によって地元の方々ばかりか日本国民の多くが見えないものに対するどうしようもない不安を感じておられると思います。クロスリンク剤への高感受性などを特徴とする小児の遺伝性疾患である。今年5月に報告されたRad51C(=FANCO)が最も新規のFA遺伝子であることを認めるとすると、現在その原因遺伝子は合計14にもおよび、これらの遺伝子産物が協調してDNAクロスリンク修復において機能するものと考えられている。FA蛋白質のうち8つはFAコア複合体を形成し、DNA損傷後、FANCD2・FANCIの二つのFA蛋白質(ID複合体)をモノユビキチン化する。このモノユビキチン化がID複合体のフォーカス形成とクロマチン結合、さらにFA経路のDNA修復機能発現に必須である。DNAクロスリンク部位でのDNA切断と、その後の損傷乗り越え複製に重要であることがカエル卵抽出液を用いた実験で示された。ID複合体がどのような分子機構でその機能を発揮するのか、不明のままであった。1)を同定し、そのエクソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼ機能がFA経路の機能に重要であることを強く示唆している。Rouseらはヌクレアーゼに興味をもっておりその研究の流れから、Jiricnyらはミスマッチ修復蛋白質MLH1のinteractorome解析から、Elledge/Smogorzewskaらは得意の全ゲノムshRNAスクリーニングによるマイトマイシンC感受性遺伝子の探索からFAN-1に行き着いたと思われる。FAN-1はC末にヌクレアーゼドメイン、N末にユビキチンを結合可能なUBZドメインを持つ。各論文とも、FAN-1がFANCD2と共局在するフォーカスを形成すること、それがFANCD2とそのモノユビキチン化に依存すること、さらにFAN-1のUBZドメインがフォーカス形成に必要であることを示している。FAN-1をノックダウンするとシスプラチンやマイトマイシンCに特異的に感受性となり、染色体断裂も高頻度で認められる。FAN-1はFANCD2のモノユビキチン化には必須ではなく、したがってFANCD2の下流で働く分子であることがわかる。siRNAによる同時ノックダウンでFANCD2とFAN-1のMMC感受性がエピスタシスであることも示唆された。FAN-1を免疫沈降するとモノユビキチン化されたものとされないFANCD2の両者の会合が検出されており、FAN-1の機能はFANCD2ユビキチン化に完全には依存しないのではないかという疑念も残る。いずれにしても、年余にわたってこの分野の大きな疑問であったFANCD2のクロスリンク修復における分子機能に一定の回答を与えたという点で、FAN-1の発見は高いインパクトを持っている。3つの論文とも、FAN-1の酵素活性を生化学的に解析し、FLAP構造や分岐型のDNA構造に対してエンド・エクソの両ヌクレアーゼ活性が認められている。これらの活性が実際にクロスリンク修復におけるどの段階の中間産物にどのように作用するのかについては、これらの論文にもはっきりした回答はなく、今後の検討に待たねばならない。最後に、FAN-1がFAの15番目の遺伝子である可能性はまだ否定されておらず、まだ検討中と記載されている。ちなみに欧米の患者レポジトリには数十例の未知のFA遺伝子欠損症例が収集されているという(私信)。この活性が真性のものであれば、FAN-1の活性と考え合わせて、FA経路の機能解明に大きな意義を持つ報告である。この報告にはヌクレアーゼ活性を失った変異型FANCD2のデータがなく、ここで観察されている活性が本当にFANCD2そのものの活性をみているのかどうか(コンタミしたものではないのか)の不安も少し残る。追追記:さらにFAN-1を報告する第4の論文がサイエンス誌ウェブサイトに掲載された(Sciencexpress欄)。内容は同一といって良いものである。