今回はNature誌からヘルパーT17細胞の分化を阻害する腸内細菌代謝物の話です。al.【年】2022【ジャーナル】Nature【リンク】https://www.nature.com/articles/s41586-022-04480-z3-oxoLCA生産菌の同定これまでの研究で、胆汁酸代謝物である3-オキソリトコール酸(3-oxoLCA)がTH17細胞の分化を阻害することが報告されてきました。3-oxoLCAは腸内細菌によって生産されることが示唆されてきましたが、3-oxoLCAを生産する細菌の正体や3-oxoLCAや他の免疫調節胆汁酸がヒトの炎症性病態と関連しているかは明らかになっていませんでした。そこで著者らは、LCAを3-oxoLCAに変換する能力を有する菌をスクリーニングしました。このうち、48時間後にLCAを3-oxoLCAに変換する細菌は12属238株でした。産生することが示されました。T細胞のTH17細胞への分化を阻害しました。これらのデータは、3-oxoLCAを産生するヒト腸内細菌がTH17細胞の分化を抑制することを示唆しました。著者らはさらに、3-oxoLCA→isoLCAへの変換も同様の生合成経路で起こると予測しました。これを実証するために分離した990株を今度は3-oxoLCA添加培地で培養しました。その結果、266株が3-oxoLCAをisoLCAに変換し、54株が50%以上の変換率を示しました。80%以上の3-oxoLCAをisoLCAに変換しました。gnavusのHSDH候補遺伝子20個を異種発現させ、LCAまたは3-oxoLCAとインキュベートすると、Ellen_0690とRumgna_02133はLCAを3-oxoLCAへ、Ellen_1325とRumgna_00694は3-oxoLCAをisoLCAへ変換することが明らかとなりました。fragilisが強固なisoLCA産生菌であることも明らかになりました。遺伝子BF3538とBF3932もisoLCAを生成する3β-HSDHとして同定されました。fragilis培養液は3-oxoLCAをisoLCAに変換する能力を失いました。BF3538が3-oxoLCA→isoLCAを担う酵素の遺伝子のようですね。同定された2つの3α-HSDH(Ellen_0690とEllen_0360)が成長中の細菌で機能するかどうかを調べるために、EggerthellaとGordonibacterの比較ゲノム解析を行いました。28C)を特定しました。28CはLCAから3-oxoLCAとisoLCAを生産しました。fragilisのBF3538、Ellen_0690が3-oxoLCAとisoLCAをつくる酵素と言えそうです。(天然の欠損株を見つけるというわけですね。この比較ゲノムはHSDHが致死遺伝子ではなくてパンゲノムに含まれることも地味に言ってますね。vivoでも腸内細菌叢がHSDH活性を有し、LCAを3-oxoLCAとisoLCAに変換することを確認しました。最後に著者らは3-oxoLCAとisoLCAが何らかの疾患と関連性がないか調べました。すると、IBD患者の腸内では3-oxoLCAとisoLCAのレベルが著しく低下していることが明らかとなりました。acid(CDCA)、DCAとの相関を調べたところ、LCA、3-oxoLCA、isoLCA、CDCA、DCAとも相関が認められました。gnavusの3α-HSDHホモログは、CDと潰瘍性大腸炎(UC)患者において著しく少なく、3β-HSDH相同体は生物学的異常状態のUC患者で少ないことが明らかとなりました。コメントをキャンセルメールアドレスが公開されることはありません。※サイト次回のコメントで使用するためブラウザーに自分の名前、メールアドレス、サイトを保存する。上に表示された文字を入力してください。