テーマ新たな治療法開発を目指した医薬品の作用解析研究セロトニンやドパミンなどの脳内モノアミンは、ヒトの精神機能や運動機能の調節に非常に重要な役割を果たしています。私たちの研究室では、これらモノアミン神経系の機能解析研究や神経疾患の病態研究に取り組み、パーキンソン病、てんかん、統合失調症、ストレス関連疾患などの中枢神経疾患に対する新たな治療法の開発をめざしています。最近では、ニューロンとグリアが相互作用(クロストーク)する3者間シナプスの機能に着目したグリア研究や、モデル動物を用いた疾患原因遺伝子の探索研究を行っています。主な研究テーマは以下の通りです。)はパーキンソン病の中核症状であるとともに、抗精神病薬などの副作用としても大きな臨床問題となっています(図1)。最近の研究から、セロトニン(5-HT)神経系が錐体外路系障害の発症を制御することが明らかになってきました。5-HT受容体には7種(5-HT1~5-HT7受容体)のサブタイプが存在しますが、私たちは、5-HT1A受容体の刺激や5-HT2A、5-HT3、5-HT6受容体の遮断が錐体外路系障害を改善することを明らかにしました(図2)。5-HT受容体の機能を解明することで、パーキンソン病や統合失調症に対する新たな治療法を提案できると考えています。脳グリア細胞の機能解析と疾患治療への応用研究6-10)脳グリア細胞の主要な構成要素であるアストロサイトは、神経細胞(ニューロン)との密接な相互作用を介して脳機能を調節しています。synapse)が形成されています(図3)。アストロサイトの空間的K+緩衝機構はシナプス部で蓄積される過剰なK+イオンやグルタミン酸を除去することにより神経活動を調節しています。この空間的K+緩衝機構は、アストログリアに局在する内向き整流性K+チャネル(Kir4.1チャネル)により仲介されており、Kir4.1チャネルの機能が低下すると、てんかんの発症(てんかん原性)が促進されることが明らかとなってきました(図3)。(BDNF)の発現・分泌を調節しており、てんかん以外にも、うつ病などの発症にも深く関わることが示唆されています(図4)。私たちは、アストロサイトKir4.1チャネルの生理病理学的な機能を、様々な疾患モデル動物を用いて研究しています。シナプス開口分泌の機能解析と疾患治療への応用研究11-14)神経伝達物質のシナプス分泌障害は様々な中枢神経疾患の発症と深く関わっています。2A(SV2A)は神経終末のシナプス小胞に特異的に発現している膜蛋白質で、神経伝達物質の開口分泌機構を調節しています(図5)。コードするSv2a遺伝子にミスセンス変異(L174Q)を導入した新たな疾患モデルを開発することに成功し、これら動物の脳では大脳辺縁系と呼ばれる脳部位でGABA(抑制性伝達物質)のシナプス分泌が障害され、これがてんかん発症の原因となっていることを明らかにしました(図6)。SV2Aは精神機能の調節にも深く関与しており、SV2Aの機能解析を通じて新たな神経精神疾患の治療法開発を進めています。新たな神経疾患モデルの開発15-18)“てんかん”をはじめとする多くの神経疾患は治療の難しい(難治性)疾患であり、有効性の高い新たな治療薬の開発が望まれています。用いて神経疾患治療薬の作用機序を明らかにすると共に、”疾患原因遺伝子”(Scn1a、Lgi1、Sv2a、Phf24、Hcn1遺伝子など)に着目した新たなモデル動物の開発を進めています(図7)。University。