化合物を事前に患者に投与し、病巣部に中性子線を照射することによってがん細胞内の10Bと熱中性子が10B(n,α)7Li反応を起こし、放出されるアルファ線(ヘリウム原子核)とリチウム原子核によってがん細胞を選択的に破壊する放射線治療である。放出される2つの粒子の生体内での飛程は10μm程度と短く、この距離はがん細胞径以下であることから、放出された粒子はがん細胞の細胞核を破壊して止まり、たとえ正常細胞が隣接していても到達しない。治療効果を与える2つの粒子は重イオンであるため、がん細胞に対して高い殺細胞効果を有している。このため原理的には、ホウ素を取り込んでいない正常細胞へのダメージを抑えつつ、がん細胞を選択的に破壊することができる。BNCTは、悪性脳腫瘍のような境界が不明瞭な浸潤性がんや放射線治療抵抗性のがん等に対して高い治療効果が期待でき、正常組織に対する中性子線等の放射線影響も限定的であることから、通常の放射線治療を受けた後の再発がんに対しても適応可能と考えられている。BNCTは日本が世界をリードする分野であり、2010年に世界初のBNCT用加速器が我が国で稼働して以来、それまでの原子炉を用いた治療研究から目まぐるしく変貌しつつあり、現在、大きな転換期を迎えている。加速器によるBNCTの治験は脳腫瘍及び頭頸部がんの第I相臨床試験が終了し、第II相試験が進められている。最先端の治療装置を患者の元へいち早く届けるためには、迅速な承認審査に資する評価の道しるべの設定が重要となる。大きく異なる部分がある。中性子線を発生させる方法としては、従来の原子炉に始まり、通常のサイクロトロン又は核融合反応を用いた加速器等、種々の技術が存在する。異なる特殊性を抽出し、技術的な課題や限界を考慮した上での評価が求められる。科学的根拠に基づいて適正且つ迅速に評価するための評価指標案を作成した。びに当該装置と併用する治療計画装置を対象とする。本評価指標は、技術開発が著しい機器を対象とするものであることを勘案し、現時点で重要と考えられる事項を示したものである。今後の技術革新や知見の集積等を踏まえて改訂されるものであり、承認申請内容に対して拘束力を持つものではない。本評価指標が対象とする製品の評価にあたっては、個別の製品の特性を十分理解した上で、科学的な合理性を背景にして、柔軟に対応する必要がある。本評価指標の他、国内外のその他の関連ガイドラインを参考にすることも考慮するべきである。)に準拠する必要がある。類似品の国内外での使用状況、装置の設計とシステムの原理(アルゴリズムを含む)、標準的な使用方法等を明確に示す。以下の事項を参考に、システム全体の設置、運用にあたっての必要な評価項目等について規定し、評価する。14971)装置に限らず、治療の場における事故等、ワーストケースを想定した場合の対応について検討する必要がある。本評価指標の対象に関するその他の主な留意点については、別添を参照のこと。試験装置を用いて非臨床及び臨床試験を実施する場合は、最終製品との同等性を評価すること。以下に示すベンチテスト、生物試験等を通して、システム全体の安全性及び有効性の評価並びに中性子照射場に関する安全性及び有効性の評価を適切に行うこと。放射線計測モニタ、治療計画装置等の性能、品質等については、必要に応じて関連するガイドライン、工業規格等に準じて評価を行う。T0601-2-64等を参考とし、以下の事項等に留意すること。残留γ線については10年程度の運用履歴を仮定すること。治療部位以外の被ばくによる患者への不利益が、治療による利益に比較して十分小さいこと。装置を構成する各部材が放射化し、これに起因して加速器を停止して中性子線を発生させていない時にも、加速器及び中性子照射装置から残留放射線が放出される可能性があるため、以下の事項等に留意すること。び時間的変化等)を把握すること。10年程度の運用履歴を仮定すること。医療従事者の被ばくが法で定める線量限度に比較して十分小さいこと(適正な被ばく管理を行なうこと)。装置の運用、維持管理にかかる放射線業務従事者の被ばくが法で定める線量限度に比較して十分小さくなるように設計されていること。標的材に照射する荷電粒子線が想定外の条件で標的材に継続的に照射されることがないように、安全対策を講じてあること。ブリスタリングへの対策が講じてあること。標的材の冷却が停止、或いは冷却水が漏洩(真空側も含む)した場合を考慮した安全対策が講じてあること。液体リチウム等、液体の標的材を用いる場合は標的材の漏洩を考慮した安全対策が講じてあること。照射予定に対して実施された実績を出力すること。ごとによる標準的な照射時間等、装置が有する性能を示すこと。各組織の線量分布や照射時間は、装置が発生するビームの物理特性のみでは決まらず、各組織中のホウ素濃度によっても変化する。effectiveness)値等も併せて示すこと。中性子線照射中に患者及び病巣の位置変動が生じた場合、患者に付与される線量は変動する可能性があるため、原則、患者位置を変動させないこと。照射中の患者及び病巣の位置変動を許容する場合は、患者及び病巣の位置変動をモニタリングし、その変動による線量変化等の影響を考慮した照射制御が可能であることを示すこと。この場合、患者及び病巣の位置変動を計測するモニタの安定性と信頼性も合わせて示すこと。中性子線に関連する線量評価、生体内の線量分布評価をモンテカルロ法等による計算解析を用いる場合は、その計算手法(計算コード、輸送計算に用いる核データ、線量換算係数等)を示すこと。従来の放射線治療と異なり、BNCTでは、混合エネルギー(白色)の中性子が用いられると共に、混入するγ線及び中性子と生体組織との反応によって生じる2次γ線による線量を評価しなければならない。(Gy-Eq)に変換するための係数(通常、RBE値)も組織及び臓器毎に異なる。BNCTの線量評価には、基本的にモンテカルロ法が用いられると共に、腫瘍及び正常組織に対する線量分布等の表示機能が必要となる。BNCTでは、ホウ素薬剤を併用して、基本的に1回の照射で治療を終える点にも特徴がある。その他、患者の照射体位の設定、呼吸性移動の可能性、照射中の照射条件変化、並びに患者及び建屋の放射化等にも配慮する必要がある。治療計画装置については、BNCT特有のこれらの事項を考慮の上、以下の事項に留意して評価すること。機能を有する場合、その機能を達成する原理、性能等を明確に示すこと。tomography)値等の閾値処理によって材質の領域分割処理を行うことができる。用いる照射装置の照射に関する幾何学的パラメータを用いて、照射する範囲の線量分布を計算できる。・開発時に製造元で規定した試験方法に基づいて試験した際に線量計算結果が設計規格値の範囲内であること。した物理線量(各吸収線量)に基づいた等価線量及びその3次元分布を表示できる。偏差等、一般的な統計処理を行うことができる。histogram)の表示を行うことができる。・同じ医療画像スライスに対して病巣部に付与される線量分布と周囲の正常組織に付与される線量分布を比較できる。・処方した線量を与えるための照射時間、あるいは中性子フルエンス、荷電粒子の発生電荷量を計算もしくは設定する。・すでに作成済みの放射線治療計画の輪郭やパラメータを、別の医用画像上に呼び出すことにより、あらたな放射線治療計画の作成を補助する。・計算された線量値が、臨床で想定される計算時間及び模擬体系において許容できる精度の範囲内であることを確認すること。medicine)画像の座標と一致していること。・外部の計算ソフトウェア、核データライブラリとの連動性外部装置(ソフトウェア)に線量分布計算等を委託する場合、再現性を確認すること。外部装置(ソフトウェア)に委託する計算ソフトウェア及び核データライブラリ等のバージョンを確認すること。生物学的効果BNCTの試験としては、BNCT用ホウ素薬剤の曝露後に中性子線を照射することによる生物学的効果が発揮されることを確認すること。文献等により報告されているため、これら報告例を参考にして構築すること。中性子のみの照射による生物学的効果(有害事象)も評価すること。動物試験は、下記の事項に留意して適切な評価を行う。臨床試験における症例数設定についての考え方、得られる結果の有効性評価のエンドポイント及び有害事象評価は、基本的に各疾患や照射部位に応じて、従来の放射線治療装置に係る臨床試験を参考に実施すればよい。BNCTに特化した項目として、併用するホウ素薬剤に起因する有害事象を別途評価する必要がある。つの重荷電粒子の照射効果に由来する。ヒトへの有効性及び安全性確保の観点から、治療計画は非臨床試験結果の科学的検討に基づいて策定する必要がある。与える影響を評価する必要がある。BNCTの臨床試験については、以下の事項を参考として適切な評価を行うこと。1)臨床試験(治験)プロトコル基本的には、従来の放射線治療もしくは薬物療法に関する治験や臨床試験のプロトコルと同様に作成すればよい。BNCT特有のコンセプト及びプロセスを考慮して、有効性及び安全性評価項目を設定すること。機能を有し、且つその機能の有効性を非臨床試験のみでは適切に評価できない場合、臨床試験の実施の要否について説明すること。論的背景、並びに該当疾患・部位にBNCTを適用した過去の臨床研究の結果について説明すること。分布比等の結果を踏まえて、正常組織に対する有害事象の評価項目を適切に設定すること。対する有害事象のデータを踏まえて、ホウ素薬剤の投与方法並びに照射タイミングを決定すること。それらの設定根拠についても説明すること。よって異なることが予想されるため、非臨床試験結果(RBE値及びCBE値等)や従来の放射線治療の知見に基づき、設定根拠(ホウ素濃度値及び正常組織の耐容線量等)を科学的に説明すること。上記の評価項目を適切に治療計画へ反映させること。error)に関する評価方法を臨床試験(治験)計画書に記載すること。error)の評価方法も記載すること。臨床試験(治験)計画書に記載することが望ましい。不具合に対して講じられた安全対策等について説明すること。−現在の技術的な限界、制限事項を踏まえて、リスクマネジメントに関する事項を以下に示す。中性子線及びγ線を直接的に計測する場合:計測機器が示す値を定期的に校正し、測定が確実に行われることを確認することでリスクを低減する。中性子線及びγ線を直接的に計測評価しない場合:発生する中性子線を荷電粒子の出力(電流値)と発生する中性子フラックスとの相関性を把握しておき、間接的に監視、制御を行うことになる。この方法では、荷電粒子の出力に対する発生中性子フラックスの相関性、標的材の健全性を把握するための測定実験を照射の前後で実施する等の管理を行うことでリスクを低減する。この方法は、(ア)の中性子フラックスを直接計測する手法にも適用することで、直接計測手法のリスクをさらに低減できる。放射線計測手法の検出器を配置して照射する等の対応を付加することでさらにリスクを低減できる可能性がある。この方法は、測定位置等の条件によって測定値が変動し大きな誤差を伴う可能性があるため、絶対的な線量制御には適用できず、あくまでも補助的な方法であることを把握して用いる。真空度等の取得可能な情報を組み合わせて、可能な限りの間接的な監視を行うとともに、異常を検知した際に即座に照射を停止できるインターロックを設定することでリスクの低減を図る。ビーム口外の漏洩放射線先行する原子炉での臨床研究では、金箔、TLD等の検出器を用いた計測評価の実績がある1)。これまでの臨床実績では、漏洩放射線による重篤な影響は生じていない2-5)。装置の放射化による照射終了後の残留γ線による被ばく照射室内に入室する時間を制限する、ビーム口近傍から距離を取る、患者を遠隔操作でビーム口付近から離脱させる装置を組み合わせる、等の対応を行うことで被ばく量を管理、低減する。患者に関しては、照射中の付与線量の方が圧倒的に線量が高く、照射後の残留γ線によって付与される線量は無視できるレベルである。医師等医療従事者に関しては、関係法令に基づいた施設管理に従って被ばく線量を管理する。関連する学会ガイドライン等を参照の上、必要に応じて患者の放射化について検討する。照射中の患者の位置変動基本的に固定用シェル等を用いて患者の動きを可能な限り抑制する対策を行う。照射中の患者の様子を逐次監視できるモニタを設置する。照射条件に対して患者の位置条件が大きく変化した場合は、照射を速やかに停止できる等の対策を講じる。照射中のホウ素の動態可能な限り的確なホウ素濃度推定手法を用い、線量制御に反映させる。照射中の(平均)ホウ素濃度および中性子フルエンスの事後評価を行い、最終的に付与された線量を把握する。