down癌遺伝子MYCがマイクロRNA(miR)のクラスターmiR-17–92の発現を増大させる能力については、これまでの文献で報告されている。Mendellらは現在、miRの広範な抑制がMYCによる腫瘍形成の典型ではないかとしている。B細胞と、MYC-エストロゲン受容体(ER)レトロウイルス構成体に感染させたマウスp53ヌル骨髄細胞によって形成され、MYCタンパク質がタモキシフェンによる調節を受けるリンパ腫)を用い、ヒトおよびマウスに由来するオーダーメイドのmiRマイクロアレイを用いて、MYC活性が高い条件と低い条件におけるmiR発現の運命を分析した。するとなんと、いずれのモデルでもほとんどのmiRがダウンレギュレートされ、miR-17–92のみが一貫してアップレギュレートされたのである。上記の所見をさらに裏付けようと、MendellらはRNAブロット法を用いて、MYCの発現が高い条件下と低い条件下で、P493-6細胞およびMYC-ER腫瘍におけるmiRの発現を分析した。多くのmiRが複数の関連転写物によってコードされることから、Mendellらは、ファミリーの個別のメンバーを検知するための厳密な条件を考案した。MYCが発現するBurkittリンパ腫細胞の既報のマイクロアレイプロフィールを用いて、ヒト腫瘍でのmiR発現レベルを分析した。上記の実験は常に、miRがMYCに応答して抑制されることを示した。MYCは特定の遺伝子プロモーターと結合して、その転写を抑制することがわかっている。クロマチン免疫沈降(ChIP)とPCRに基づく複雑な一連の方法を用いたところ、MYCは、miR抑制をコードする配列16個のうち11個の5′末端(プロモーターとしての可能性が最も高い)と結合することが明らかになった。上記miRが抑制されるのはなぜだろうか。これを評価するため、Mendellらはレトロウイルスグリーン蛍光タンパク質(GFP)構成体を用いて、MYCが発現するp53ヌルマウス骨髄細胞、または癌遺伝子v-ablが発現するマウスリンパ腫のいずれかに個々のmiRを再発現させた。GFPの発現によって求めた感染率は細胞全体の50%を維持していたことから、GFP陽性およびGFP陰性の細胞の混合物を免疫不全マウスに注入した。理論では、miRが1個再発現してMYCによる(またはv-ablによって誘導される)腫瘍形成が抑制されれば、その腫瘍はGFP陽性細胞の方が少ないはずである。実際、この現象はmiR-34a、miR-150、miR-195/miR-497、およびmiR-15a/miR-16-1が異所性に発現する腫瘍に観察された。面白いことに、上記miRの発現によりMYC発現細胞もv-abl発現細胞も増殖が抑制されたが、miR-26aはMYC発現細胞のみを阻害し、miR-22はv-abl発現細胞のみを阻害した。以上のように、MYCによって抑制されるmiRの一部は、腫瘍増殖を抑えることができる。以上の所見から明らかなように、MYCをはじめとする癌遺伝子が腫瘍形成時のmiR発現に及ぼす作用については、さらに検討を重ねることが妥当である。Mendellらはさらに、特定のmiRの再発現が治療法になりうることを示している。