高用量のIL-2の投与によって重篤な副作用もみられたため、LAK療法に対する期待は徐々に減退することとなっていきました。(GCリンフォテック社会長)はLAK療法を改良し、活性化Tリンパ球療法(または活性化自己リンパ球療法)を開発されました[参考文献5]。活性化Tリンパ球はLAK細胞と違い、IL-2だけではなくTリンパ球のT細胞受容体(CD3)に対する抗体も使うことで2000倍までTリンパ球を増殖させることに成功し、LAK療法よりも安全に治療を行えるようになりました[参考文献5,6]。Lancet」に掲載されました。ワクチンは、がんの抗原をTリンパ球に教育し、Tリンパ球のがんに対する特異的な攻撃反応を誘発します。免疫力が低下しているがんの患者様はTリンパ球数も少なくなっていることが多いため、重篤な副作用なく安全に投与できる活性化Tリンパ球と樹状細胞ワクチンを併用する複合免疫療法が望ましいと考えられています。PC318025224mL(採血管3本分)の採血を行い、2週間の培養を行って、NK(ナチュラルキラー)細胞を数百倍まで大量増殖させて体内に点滴で戻す治療です。Tリンパ球は樹状細胞から「がん抗原」の情報に基づく指令を受けて精密な標的攻撃を行うのに対し、NK細胞は何も指令を受けずに自らがん細胞を攻撃します。Tリンパ球のように教育を受けて後から攻撃能力をつける免疫を「獲得免疫」といい、NK細胞のように何も教育を受けなくてももともと備わった力として敵を攻撃できる免疫を「自然免疫」といいます。NK細胞は、「がん抗原」というがんの目印自体を隠してTリンパ球からの攻撃を逃れているがん細胞を見つけ出して殺傷します。」という能力があるため、例えばハーセプチンなどの抗体医薬の抗がん剤と共に用いると相乗効果が得られます。cell)」を殺傷する能力があることも分かってきました。バイオベンチャー企業のテラ株式会社の培養技術でNK細胞を培養します。◆がんのNK細胞療法を詳しくお知りになりたい患者様は医療相談(初回無料)を随時行っておりますのでお電話やインターネットでご予約の上、お気軽にご相談下さい。医療相談ご質問・ご相談などありましたらお問い合わせ下さい。MORENK細胞療法についての概略の説明は下記をご覧ください。Herberman教授によって、抗原の認識を必要とせずに初期段階でがん細胞を自然に殺傷できる“ナチュラルキラー(生まれつきの殺し屋)”であるという特徴が明らかにされました[参考文献1~3]。樹状細胞から抗原の教育を受けて初めてがん細胞を攻撃できるようになるTリンパ球とは異なり、NK細胞はそれ自身が何も教育を受けなくても生まれながらにしてがん細胞を殺傷できる能力を持つことから、がんに対する有望な細胞療法として期待が寄せられるようになりました[参考文献4]。2D)」という受容体が鍵を握っていることが明らかになってきました[参考文献5]。ADCC)」と呼ばれています[参考文献6]。ligand)」という分子でがん細胞を自死(アポトーシス)に追いやったりして殺します。がんの病状が進行すると、NK細胞の機能障害と細胞生存率低下がみられるようになり、これらは体全体のがんに対する免疫反応の低下を引き起こします。そこで、がんの患者様から採取したNK細胞を体外で大量に培養して活性化して体内に再び投与して、がんに対する強力な殺傷能力を回復させるNK細胞療法が試みられるようになりました。[参考文献7~10]。NK細胞療法は、樹状細胞ワクチンなどの他の免疫療法と組み合わせることで効果が増強できると考えられています。TAA)の教育を受けたTリンパ球の後天的な攻撃(獲得免疫)によるものです。樹状細胞とNK細胞は相互に活性化し、がんを標的とするTリンパ球の反応を促進することも報告されています[参考文献11,12]。このようなことから、樹状細胞ワクチン療法とNK細胞療法による複合免疫療法で、がんに対する免疫(抗腫瘍免疫)がさらに促進されることが期待されています。当院では、樹状細胞ワクチンのTリンパ球活性化作用をさらに増強する働きをもつ「免疫チェックポイント阻害薬」について、ご相談に応じております。詳しい説明は下記をご覧ください。inhibitor)」と呼ばれる種類の一連の新薬が登場し、世界中で注目されています。“チェックポイント”というのは、英語で“検問所”という意味です。免疫細胞が活性化して、病原体やがん細胞と戦うことはもちろん大切なことなのですが、しかし免疫細胞がいつまでも活性化され過ぎていると、今度は逆に自分の体を傷つけてしまうようなことになるので、要所要所で設けられた“チェックポイント”で免疫細胞が暴走し過ぎないようにブレーキをかけて通常の状態に戻す必要があります。これは元来私たちの体に備わった、免疫のバランスを維持するための絶妙なメカニズムです。ところががん細胞はこのメカニズムを逆手に取って、たくみにがん免疫から逃れて生き延びているのです。immunoediting)」と呼ばれ[参考文献1]、がん免疫療法の効果を弱めてしまう要因となるため、大きな問題となってきました。Brunet博士らによって発見されました[参考文献2]。この「CTLA-4」について調べたところ、Tリンパ球が活性化した後に、いつまでも過剰な活性化状態が続き過ぎないように、Tリンパ球にブレーキをかける“チェックポイント”の役割をする分子であることが分かりました。樹状細胞は初めにがん抗原をTリンパ球に教えてTリンパ球を活性化させるのですが、その一方で「CTLA-4」にぴったりと結合できる分子を自分の上に発現しており、Tリンパ球があまり活性化し過ぎないように、樹状細胞は後になってTリンパ球にブレーキをかけて攻撃する力を抑えてしまうのです。Allison教授らは、このTリンパ球の「CTLA-4」に結合してブレーキを外してくれる抗体をがんのマウスに投与したところ、樹状細胞からの抑制がブロックされて、Tリンパ球が活性化状態を維持することができるようになり、がんが治療できるということを証明しました[参考文献3]。して、抗体でできた薬であるイピリムマブ(商品名:ヤーボイ)が誕生し、Allison教授は2018年にノーベル賞を受賞しました。ヤーボイはこの他にも、「CTLA-4」を表面にたくさん発現していてがん免疫を抑えてしまう「抑制性Tリンパ球(Treg)」に打撃を与えるという作用もあり、これによってもがん免疫を上げる優れた効果があることが明らかになりました[参考文献4]。Death-1)」という分子は、Tリンパ球が活性化した後にTリンパ球の表面に現れてくる受容体として、日本の京都大学の本庶佑教授らによって発見されました[参考文献5]。この「PD-1」について調べたところ、これもTリンパ球が活性化した後に、いつまでも過剰な活性化状態が続き過ぎないように、Tリンパ球にブレーキをかける“チェックポイント”の役割をする分子であることが分かりました。がん細胞は活性化したTリンパ球に攻撃されると、「PD-1」にぴったりと結合できる分子を自分の上に発現して、Tリンパ球が自分を攻撃できないようにしてしまいます。がん細胞がみずからを守る巧妙な戦略によって、活性化したTリンパ球がブレーキをかけられて攻撃する力を失ってしまうのです[参考文献6]。本庶教授らがこのTリンパ球の「PD-1」に結合してブレーキを外してくれる抗体を作製したところ、がん細胞からの抑制がブロックされて、Tリンパ球は活性化状態を取り戻して、またがん細胞を攻撃し続けることができるようになることが証明されました。して、抗体でできた薬であるニボルマブ(商品名:オブジーボ)が誕生し、本庶教授は2018年にノーベル賞を受賞しました。Tリンパ球のブレーキであるCTLA-4とPD-1をブロックするヤーボイとオプジーボこのようにして、Tリンパ球にかかってしまったブレーキを外してがん免疫の活性を強く保ってくれるのが「免疫チェックポイント阻害薬」です。「免疫チェックポイント阻害薬」は、単に増殖している細胞を殺すという作用のみだったこれまでの抗がん剤とは全く違って、体の中の免疫の力によってがんを治すことができることを明確に示し、免疫療法の歴史を大きく転換させました。「免疫チェックポイント阻害薬」の登場は、世界に衝撃を与え、まさに免疫療法の新しい時代を切り拓く“ブレークスルー”となったのです。当院で行う樹状細胞ワクチン療法では、樹状細胞が「WT1」などのがん抗原を体の中でTリンパ球に教えて活性化させて、がん細胞に対するTリンパ球のがん免疫を誘導します。活性化したTリンパ球の表面に現れた「CTLA-4」に結合する分子を樹状細胞が持っていて、Tリンパ球が過剰に活性化し続けないように逆に抑制をかけてしまったり、活性化したTリンパ球の表面に現れた「PD-1」に結合する分子をがん細胞が出して、Tリンパ球の活性を失わせて攻撃から逃れてしまったりします。このことは、樹状細胞ワクチン療法によってせっかくアクセルがかかったがん免疫が弱まってしまうことにつながります。ここでヤーボイ・オブジーボを併用すれば、「CTLA-4」や「PD-1」に結合して、樹状細胞やがん細胞がTリンパ球の攻撃力を弱めてしまう作用をブロックしてくれて、Tリンパ球にかけられてしまったブレーキを外せることになります。樹状細胞はがん免疫に“アクセルをかけ”、ヤーボイ・オブジーボはがん免疫の“ブレーキを外す”働きをすると言うことができます。Tリンパ球にかかってしまった抑制を取り除くことで、樹状細胞ワクチン療法によって誘導されたがん免疫が最大限に働くことができるようになると考えられます。ヤーボイ・オブジーボなどの「免疫チェックポイント阻害薬」は“諸刃の剣”でもあって、大変重い副作用もあります。「免疫チェックポイント阻害薬」は、Tリンパ球のブレーキを外す働きによって、Tリンパ球を活性化させ過ぎて暴走させてしまうことがあり、Tリンパ球ががんと戦うだけでなく、過剰な免疫力で自分の体まで傷つけてしまう、自己免疫の病態のような副作用が現れるリスクがあります。irAE)」呼ばれており、大変危険な副作用です。厳重に注意しながら、非常に慎重に使う必要があるお薬なのです。当院では免疫チェックポイント阻害薬についてご相談をお受けしておりますが、標準療法を行って下さる主治医の先生のご理解とご承諾が頂けた場合のみに限り、緊密な診療連携をとって治療を行います。医療相談ご質問・ご相談などありましたらお問い合わせ下さい。MOREなお、免疫チェックポイント阻害薬を用いた複合免疫療法についてさらに専門的に知りたい方は下記をご参照ください。Squibb株式会社(開発元であったMedarex株式会社を買収)によって開発されたCTLA-4分子に対する抗体医薬(ヒトIgG1型モノクローナル抗体)です。リンパ節において樹状細胞はTリンパ球のCTLA-4に結合するCD80/CD86という分子を介して活性化Tリンパ球(エフェクターTリンパ球)の抑制的調節を行いますが、イピリムマブはTリンパ球のCTLA-4分子に結合して樹状細胞のCD80/CD86分子との結合を遮断することによってTリンパ球が陥った抑制状態を解除し、Tリンパ球の活性化と増殖を再び促進して細胞傷害活性を増強させます。ADCC)」を介して腫瘍浸潤マクロファージによるTreg細胞の貪食を誘導し、Treg細胞の数を減少させることによって腫瘍免疫反応を亢進させると考えられています。イピリムマブの商品名は“Your”+“Voyage”の頭文字をそれぞれ取って「ヤーボイ(Yervoy)」と命名されたとのことです。総数217人のStageIIIまたはIV悪性黒色腫患者様を対象としてイピリムマブの第II相試験が行われ、0.3mg/kg投与群、3mg/kg投与群、10mg/kg投与群が1:1:1の人数比で比較され、導入療法フェーズではイピリムマブが3週間隔で4回投与され、維持療法フェーズではイピリムマブが3ヶ月に1回投与されました。4.9~20.7%)でした[参考文献7]。Squibb株式会社(開発元であったMedarex株式会社を買収)によって開発されたPD-1分子に対するヒト抗体医薬(IgG4型モノクローナル抗体)です。microenvironment)においてがん細胞はTリンパ球のPD-1に結合するPD-L1という分子を介して活性化Tリンパ球の機能を阻害し免疫逃避を行いますが、ニボルマブはTリンパ球のPD-1分子に結合して腫瘍細胞のPD-L1分子との結合を遮断することによってTリンパ球が陥った抑制状態を解除し、Tリンパ球の抗腫瘍効果を再び増強させます。ニボルマブの商品名は“Optimal”+“PD-1”+“Nivolumab”の頭文字をそれぞれ取って「オプジーボ(Opdivo)」と命名されたとのことです。PR)が確認されたことが2010年に報告されました[参考文献8]。非小細胞肺がん122例、悪性黒色腫104例、腎細胞がん34例、大腸がん19例、前立腺がん17例の総数296人の患者様を対象としてニボルマブの第I相試験が行われ、奏効率(ORR)は非小細胞肺がんで18%、悪性黒色腫で28%、腎細胞がんで27%であったことが2012年に報告されました[参考文献9]。irAE)」が報告され、このうち特に間質性肺疾患については3人(患者総数の1%に相当)の死亡がみられ注意が喚起されました[参考文献9]。ニボルマブは種々の悪性腫瘍の中でも悪性黒色腫及び非小細胞肺がんに対する大規模臨床試験が先行して行われて2015年に入って相次いで報告がなされました。P値<0.001)[参考文献10]。P値<0.001)[参考文献11]。P値=0.002)[参考文献12]。これらの臨床試験等の結果に基づき、我が国ではまず、悪性黒色腫及び非小細胞肺がんに対してニボルマブの使用が保険承認となりました。2015年にはこの後ニボルマブの腎細胞がんに対する大規模臨床試験の報告もなされました。P値=0.002)[参考文献13]。この後もさらに多種類のがんでニボルマブの抗がん剤に勝る有効性が報告されることが続いています。このように、ニボルマブは単に細胞を殺す抗がん剤と全く違うメカニズムで本来生体に備わっているTリンパ球の抗腫瘍免疫を活性化させることによって悪性腫瘍を治癒に至らしめる可能性を秘めた、まさにがん免疫療法の歴史における画期的な薬といえるのです。このように、イピリムマブとニボルマブは同じ免疫チェックポイント阻害薬であっても異なるメカニズムを持っており、CTLA-4阻害薬のイピリムマブは免疫応答の初期(プライミングフェーズ)にリンパ節でのTリンパ球活性化の増強を介して抗腫瘍免疫を高めると考えられ、PD-1阻害薬のニボルマブは免疫応答の晩期(エフェクターフェーズ)で腫瘍微小環境でのTリンパ球浸潤において抗腫瘍免疫を高めると考えられています[参考文献14]。blockade)療法」が試みられてきました。3年生存率は二剤併用群で58%、ニボルマブ単独群52%、イピリムマブ単独群34%でした。PFS)の全てについて、二剤併用群がニボルマブ単独群よりも改善する傾向が見られました。Grade3または4の治療関連有害事象は、二剤併用群59%、ニボルマブ単独群21%、イピリムマブ単独群の28%でみられました[参考文献15]。このように、イピリムマブは単独使用よりもニボルマブとの併用効果が望まれるものと考えられましたが、一方で二剤併用とすると重篤な有害事象の倍増が認められ注意を要すると考えられました。MSI-H)を有する転移性大腸がん患者様を対象とした第II相臨床試験であるCheckMate142試験では、ニボルマブ(3mg/kg)およびイピリムマブ(1mg/kg)が3週間隔で4回投与された後、ニボルマブ(3mg/kg)が2週間隔で投与されました。2018年の報告では中央値13.4カ月の追跡調査において、奏効率(ORR)は55%でした。奏効には持続性が認められ、データカットオフ時点で奏功が得られた患者の94%で奏効が持続中でした。1年全生存率(OSR)は85%、全生存期間(OS)の中央値は未到達(長期生存のため計算不能)でした。Grade3または4の治療関連有害事象が32%みられました[参考文献16]。対象とした第II相臨床試験であるCheckMate204試験では、ニボルマブ(1mg/kg)およびイピリムマブ(3mg/kg)が3週間隔で4回まで投与された後、ニボルマブ(3mg/kg)が2週間隔で投与されました。disease)の意]。Grade3または4の治療関連有害事象が55%みられ、中枢神経系を含む有害事象が7%含まれていた[参考文献17]。総数1096人の未治療の中~高リスクの進行腎細胞がん患者を対象とした第III相臨床試験であるCheckMate214試験では、ニボルマブの二剤併用群と抗がん剤のスニチニブ群が1:1の人数比で比較され、前者はニボルマブ(3mg/kg)およびイピリムマブ(1mg/kg)が3週間隔で4回投与された後、ニボルマブ(3mg/kg)が2週間隔で投与され、後者はスニチニブ(50mg)が1日1回4週間にわたり投与された後、2週間休薬とするサイクルを継続しました。2018年の報告では追跡期間中央値25.2ヶ月で、18ヶ月全生存率(OSR)は二剤併用群75%、スニチニブ群60%でした。P値<0.001)[参考文献18]。以上のように、ニボルマブとイピリムマブの二重免疫チェックポイント遮断療法は近年著しい成果によってエビデンスを蓄積しつつあります。WT1ペプチド等のがん抗原を提示させた樹状細胞ワクチンを投与することによってTリンパ球の“アクセルが踏まれ”抗腫瘍免疫活性が増強されますが、活性化したTリンパ球の表面にはその後CTLA-4分子が発現し、これが樹状細胞表面のCD80/CD86分子に結合することで、Tリンパ球は活性化状態を維持できずに抑制されます。活性化したTリンパ球の表面にはPD-1分子も発現しますが、これが腫瘍細胞表面のPD-L1分子と結合することで、Tリンパ球の活性化状態が失われて攻撃不能となり、腫瘍細胞はTリンパ球の攻撃を逃れてしまいます。このように樹状細胞がTリンパ球の活性化の持続を妨げたり、腫瘍細胞が活性化Tリンパ球の攻撃を妨げたりすることによって生じるがんの免疫逃避機構に対して、免疫チェックポイント阻害剤であるイピリムマブ・ニボルマブを投与することによって、それぞれCTLA-4分子へのCD80/CD86分子の結合およびPD-1分子へのPD-L1分子の結合が阻害され、活性化を妨げていた抑制性シグナルが入らなくなってTリンパ球の“ブレーキが外され”、Tリンパ球の腫瘍細胞に対する攻撃能力が再び回復します。このように樹状細胞ワクチンとイピリムマブ・ニボルマブを合わせて使用することによって、がん細胞を攻撃するTリンパ球の“アクセルを踏み、ブレーキを外す”戦略は、免疫学的観点からも合理的であると考えられ、樹状細胞ワクチンとイピリムマブ・ニボルマブの併用療法への期待が高まっています。樹状細胞ワクチンとCTLA-4・PD-1の二重チェックポイント遮断の相乗効果によって、リンパ節でのプライミングフェーズにおけるTリンパ球の抗腫瘍活性化と増殖が促進され、腫瘍微小環境におけるエフェクターフェーズでの抗腫瘍T細胞の活性の維持と殺腫瘍効果の増強がもたらされるものと考えられます。患者様に対して樹状細胞ワクチンとニボルマブの併用療法の第I相臨床試験(ClinicalTrials.gov.ID:NCT02529072)が行われています[参考文献19]。対象とし、樹状細胞ワクチン治療終了後にイピリムマブ(3mg/kg)を3週間隔で4回投与した臨床試験の後ろ向き研究がオランダのRadboud大学メディカルセンターから報告されています。無増悪生存期間(PFS)率は、樹状細胞ワクチン治療後にイピリムマブを投与された患者様は1年で35%、2年で35%、樹状細胞ワクチン治療のみ受けたStageIV患者様は1年で7%、2年で3%でした。Grade3の免疫関連有害事象が19%の患者様で認められ、イピリムマブに関連した死亡が1人(2%)ありました。StageIII患者様の樹状細胞ワクチン治療後ではイピリムマブに対する臨床反応の効果が認められましたが、StageIV患者様の樹状細胞ワクチン治療後ではその効果は非常に限定されました[参考文献20]。癌センター・研究所にて再発小細胞肺がん患者様に対する樹状細胞ワクチンとイピリムマブ・ニボルマブの併用療法の臨床試験が行われています。アデノウイルスベクターでp53遺伝子を導入してp53ペプチドを抗原提示できるようにした樹状細胞ワクチン(Ad.p53-DC)[参考文献21]にイピリムマブとニボルマブを併用する複合免疫療法の第II相臨床試験(ClinicalTrials.gov.ID:NCT03406715)が行われています。導入療法フェーズでは3週間を1サイクルとして各サイクルの1日目にイピリムマブとニボルマブが投与され4サイクルまで繰り返されます。サイクル1の1日目と15日目、サイクル2の8日目にAd.p53-DCが投与されます。その後は維持療法フェーズとなり、4週間を1サイクルとして各サイクルの1日目にニボルマブが投与され、Ad.p53-DCが4週間隔でさらに3回投与されます[参考文献22]。CIT)の臨床試験が進められているのです。水素純度99.99%当院では水素吸入療法をご提供しています。これまでは市販の「水素水」などでごく微量な水素を摂取することしかできませんでしたが、医療機器の進歩により安全性も確立されて、大量の水素を直接吸入することができるようになりました。水素は「酸化」の逆の反応である「還元」という作用によって、細胞のミトコンドリアを活性化し、Tリンパ球の活性を維持し、がんと戦う免疫力を高めます。様々な疾患に対する水素の治療効果が明らかとなってきており、水素吸入療法の臨床試験がさかんに行われています。水素吸入療法はがん治療のみならず、アンチエイジングやスポーツ医学などの分野でも応用が広がっています。当院では、業界最高水準の圧倒的な水素発生量を誇る、ヘリックスジャパン社の水素吸入器、ハイセルベーターET100を導入しております。その効果を是非クリニックで実感して下さい。お試しをお考えの方は、体験吸入(初回1時間無料)を随時行っておりますのでお電話やインターネットでご予約の上、お気軽にご相談下さい。水素吸入器PF72(主に家庭用)のレンタルも行っており、ご自宅で毎日水素吸入療法をお受けになることも可能です。料金などの詳細についてはレンタル料金のご案内のページもご覧ください。水素吸入器レンタルをご希望される場合は、詳しくご説明致します。水素吸入器ハイセルベーターET100水素吸入器ハイセルベーターPF72医療相談ご質問・ご相談などありましたらお問い合わせ下さい。MORE料金についてレンタル費用などについてまとめていますのでご覧下さい。