背内側部と腹外側部の間の狭い中間部には、ソマトスタチン(SST)やサブスタンスP(SP)を産生する細胞が存在する。これらのペプチド産生細胞の分布様式は、マウスやハムスターなど齧歯類のみならず、ヒトやサルといった霊長類でも基本的に同様であり、なんらかの生理的意義があると考えられている。hybridizationにより、視交叉上核のほとんどの神経細胞はGABA作動性であることが示されている。陽性の線維もまた、視交叉上核に豊富に存在している。hybridizationを用いて、VIP、AVP、SSTの各々の神経細胞は、GABA作動性の神経細胞であることが確かめられている。μmの楕円形あるいは円形のものが多い。電子顕微鏡による超微形態学的観察によると、粗面小胞体、ミトコンドリア、ゴルジ体、ニューロフィラメント等が発達している。AVP含有線維終末は視交叉上核の背内側領域に密に存在するが、腹外側部にはほとんどないのが特徴である。mRNAの発現は、視交叉上核において、明暗条件下のみならず、恒常暗条件下においても、明期(主観的昼)に高く、暗期(主観的夜)に低い概日振動を示す。視交叉上核には、AVP受容体であるV1aおよびV1b受容体が発現するとされるも、遺伝的にAVPが欠損したBrattleboroラットでは行動異常は無く、V1a受容体で若干の行動周期延長が認められるのみである。このようにAVPおよびその受容体は視交叉上核内に大量に発現しているにもかかわらず、その働きが分っておらず、その役割の解明が待たれる。ポリペプチド(VIP)産生細胞は、視交叉上核の腹外側部において非常に密に存在する。μmの小球形あるいは楕円形の細胞であり、AVP細胞と同様に細胞小器官が発達している。腹外側部のVIP細胞は背内側のAVP細胞に投射し、視交叉上核内で神経回路を形成している。この回路の伝達物質はVIP/PHIで受容体はVPAC2である。VIPあるいはVPAC2欠損マウスにおいては、視交叉上核の神経細胞間の脱同調や概日行動リズムの著明な異常が認められる[3]。産生細胞は、その領域はかなりの部分がVIP細胞の分布と重複しているが、VIP細胞よりもさらに外側に存在する傾向がある。VIPとGRPは明暗条件下において、対称的な概日振動を示す。VIPおよびそのmRNAは明期に低く暗期に高いのに対して、GRPとそのmRNAは、明期に高く、暗期に低い振動を示す。これらの振動は恒暗条件下では消失する。GRP受容体も視交叉上核に発現し、このノックアウトマウスは光に対する反応性が落ちている[4]。PK2)およびその受容体PKR2も視交叉上核に発現する。発現していることや、ラットの脳室内にPK2を活動期に投与すると行動が抑制されるため、PK2は視交叉上核からの出力を担う分子とも考えられている[5]。(SST)産生細胞は少数で、この中間部より主に腹外側部に突起を伸ばすが、この神経線維は視交叉上核外には投射しないと考えられている。どちらにおいても、明期に高く、暗期に低い振動を示す。視交叉上核において、SSTとSPが同一細胞で共存することが示されている。SP陽性線維に関しては網膜の神経節細胞から視交叉上核への投射線維にSPが存在するとの説がある。概日リズムというだけあって、内因性の生物時計の周期は完全な24時間ではない。そこで生体は、自身の時計を外界の時計(地球の自転による24時間周期のリズム)に同調させる機構を持つ。同調因子として最も重要なものは、明暗の光である。nucleusの細胞に一旦シナプスを形成し、その細胞が視交叉上核に間接的に投射する経路により伝えられる(図1)。網膜での概日性光受容の最大のものであるメラノプシン細胞は、網膜神経節細胞の1-2%を占め、視交叉上核へ直接投射する[6]。この網膜視床下部路は両側に投射するが、その割合には種差がある。ラットでは、40%が同側性で60%が対側性であるが、ハムスターでは、左右ほぼ同数である。視交叉上核における神経節細胞の神経終末は、大部分が腹外側部に存在するが、これも種差が大きい。ラットでは腹外側部に限局するのに対し、マウスでは分布領域はそれより広く、中間部にも広がって、視交叉上核の2/3に分布し、ハムスターにおいては、さらに分布域が広い。興味深いことに視神経投射部位が大きいほど、光刺激による位相変動も大きい。VIPやGRP細胞の樹状突起や細胞体に直接シナプスを形成することがわかった。この投射線維において、球形のミトコンドリアが認められる。網膜視床下部路の主要な神経伝達物質はグルタミン酸である。実際、光刺激を模してAMPAやNMDAを直接視交叉上核に投与すると、概日行動リズムの位相が変動する。視交叉上核では、AMPA型グルタミン酸受容体のGluR2とGluR4およびNMDA型グルタミン酸受容体のNR1とNR2Cが強く発現している。(PACAP)も網膜視床下部路の神経伝達物質と考えられている。網膜のメラノプシン細胞は、視交叉を超え間脳最後部の神経核である外側膝状体の中間小葉にまで線維を延ばす。この領域は、視覚を司る視神経線維が終末する背側部と、脳幹諸核からの線維が投射する腹側部の中間に存在する。(NPY)含有細胞は、視交叉上核の腹外側部へ投射する。NPY細胞は小型から中型の神経細胞であり、それらは全てGABA作動性でもある。脳神経核の一つである視交叉上核は、強い神経出力を持っている。6つの投射先が認められている。この視交叉上核からの遠心性線維のうち、SPVZへの投射が、7割以上を占める。この神経線維は視交叉上核の辺縁部から始まって背尾側へ走り、視床下部室傍核の腹側の境界部のSPVZへいたる。時空間特異的発現1997年に、哺乳類の概日リズム分子機構の中核をなす時計遺伝子であるClock、Per1、Per2が次々とクローニングされた。以後、世界中での精力的な研究により、数々の時計遺伝子が矢継ぎ早にクローニングされ、リズム発振の分子機構はほぼ解明された[7]。細胞時計は、時計遺伝子の転写と翻訳を介したフィードバックループ機構によって成り立っている。プロモーター上のE-box配列に結合し、Perの転写を促進する。結合して核へ移行し、自身の転写を促進していたCLOCK/BMAL1の転写活性を抑制する。これでループが閉じ、一旦はPerの転写量が低下し、PERタンパク質が減少する。すると再びCLOCK/BMAL1によるPerの転写活性が上がる。これが細胞時計の基本となるコアループである。Per1、Per2、Bmal1、Clockは視交叉上核のほとんどの神経細胞において強く発現している。Per1とPer2は、明期に高く、暗期に低い振動を示す。Bmal1は、明期に低く暗期に高い。興味深いことに、Clockは一日のどの時点においても同程度に発現している。一つであるPer1遺伝子プロモーターにてホタルルシフェラーゼを発現した。これまでのところ、視交叉上核の細胞とその他の脳部位や末梢臓器の細胞の間に、細胞時計の基盤である上述の転写・翻訳ループを構成する分子に違いがあるということは言われていない。従って、視交叉上核のマスター時計としての特殊性は、先述した神経伝達物質を介した細胞間コミュニケーションにあると考えられる。vitroの培養系ではすぐに減衰してしまうのに対し、視交叉上核では神経細胞同士がお互いに連絡しあい同期することによって、組織として非常に安定した概日振動を何週間も生み出すことができる。用いたリアルタイムイメージングにより、個々の細胞におけるPer1の発現リズムを観察すると、常に、背内側部の特に第三脳室に面した領域からその振動は始まり、続いて中間部から腹外側部へと波のように広がっていく[8](動画)。このような階層性のある時空間的制御ネットワーク機構は、Förster共鳴エネルギー移動を利用したカルシウムシグナルの概日リズムでも確認されている[9]。この視交叉上核内ネットワークは概日リズムの特徴である温度補償性に寄与しているとされる[10]。最近、この特徴的な視交叉上核内の時空間特異性の形成の一端が、分子レベルで明らかとなった。signaling)であるRGS16がある。(CRE)シグナル伝達を亢進し、時計遺伝子Per1の転写を高める。RGS16変異マウスでは、視交叉上核において先頭集団である最背内側部におけるPer1の発現が遅れるため、マウス個体の概日行動リズムの周期が長くなる[11]。概日時計システムの位相は、外界の24時間の明暗周期に同調していることは先に述べた。主観的夜に光刺激を行うと、マウスやラットは行動位相変動を起こすが、この際に、Per1の発現を急速に誘導した[12]。行動位相変動を示さない主観的昼においては、光刺激はPer1を全く誘導しない。主観的夜における光刺激は、MAPKやCREB経路を活性化し、Per1遺伝子のプロモーター上にあるCRE配列に作用し、Per1の転写を誘導する。一般に行動位相変動にはある一定以上の照射光量が必要であり、その最小値を超えると行動リズムの位相変動の程度は照射光量の対数値に比例して大きくなり、ある一定の光量以上でプラトーに達する。行動位相変動を引き起こす光照射量の最小値と最大値は、Per1の発現誘導の最小値および最大値と一致し、位相変動量と発現誘導量は極めて強い相関を示す[12]。よって、光同調機構において、Per1が重要な役割を担っていると考えられている。アカパンカビの時計遺伝子の発現振動の位相が光刺激で12時間も一挙に変動する一方で、光刺激によるマウスの行動位相変動の最大値は3時間程度である。これは、光照射により誘導されるマウスPer1の発現が、網膜からの投射部位である腹外側部に限局しており、通常Per1が発現振動する背内側部では誘導されないためと考えられている。視交叉上核内では、光照射でPer1が発現する部位と、発現しない部位が生じる。視交叉上核からの出力は、視交叉上核全体の時計の総計であるとすれば、哺乳類の行動リズムにおける位相変動がアカパンカビに比較して小さいことの説明が可能である。視交叉上核は他の神経核から神経投射を受けるとともに、ホルモンによる液性調節も受ける。神経投射としては、先に述べた外側膝状体のNPY細胞の投射の他に、中脳正中縫線核のセロトニン細胞の投射が良く知られている。VIP細胞の樹状突起及び細胞体にaxodendriticおよびaxosomaticにシナプス形成するとともに、網膜視床下部路にaxoaxonicなシナプス形成をする。視交叉上核には、セロトニン受容体、5HT1a、5HT1b、5HT1c、5HT2、および5HT7受容体の発現が認められており、セロトニンが視交叉上核の神経活動を抑制すると言われている。微弱ではあるが、脳幹のノルアドレナリン細胞は視交叉上核の背内側部へ投射するとされる。視交叉上核において、ノルアドレナリンは明期に高く暗期に低い概日リズムを示すと報告されている。液性因子の代表的なものに、松果体より夜間のみに分泌されるメラトニンがある。視交叉上核においては、メラトニン受容体、MT1およびMT2受容体が強く発現している。哺乳類における松果体のメラトニン産生が視交叉上核の完全な支配下にあることを考慮すると、メラトニンの視交叉上核への働きは、フィードバック機構の一つであると考えられる。副腎から分泌される糖質コルチコイド(コルチゾール)は、起床時にピークとなる概日リズムを示すホルモンとしてよく知られているが、最近、糖質コルチコイドが縫線核のセロトニン合成の律速酵素であるトリプトファンヒドロキシラーゼ2(Tph2)の転写を増大させることが明らかになった。従って、糖質コルチコイドは、直接視交叉上核に働くのでは無く、縫線核を介して間接的に働くと思われる。このように、個体レベルでも何重ものフィードバックシステムを介して中枢時計は制御されている。視交叉上核の時間シグナルが、どのように出力されるのかは古くより議論がなされている。視交叉上核を破壊し概日リズムを消失させたハムスターに、別個体の視交叉上核を、液性成分は通すが神経線維は通さない特殊な半透膜に包んで移植し、行動リズムを回復させることに成功した。この結果は、視交叉上核の液性成分にリズム惹起能力があることを証明している。視交叉上核細胞から分泌されるVIPがパラクリン制御により他の視交叉上核細胞のリズムを惹起させることが明らかにされたように[14]、ペプチドは液性の候補物質である。以前より、視交叉上核細胞から分泌されたAVPが脳脊髄液中で著明な概日リズムを形成することが知られている[15]。ペプチドに限らず、視交叉上核からの液性因子が、どのような分子メカニズムを経て、高次脳機能の日内変動を惹起するのかが注目される。視交叉上核の時間シグナルの出力は、主に室傍核下部領域(SPVZ)へ投射する神経性の出力が主に担うと考えられる。中枢自律神経核群と密接に連絡している。視交叉上核を介して、生体各部位の交感神経活動を上昇させ、副交感神経活動を減弱させる。自律神経系の調節のみにとどまらず、光照射刺激は、視交叉上核-脊髄中間質外側核-副腎交感神経を介して、副腎のPer1の発現を誘導して、副腎皮質の糖質コルチコイドの分泌を惹起する[18]。elementを介してPer1の転写を活性化し、臓器の時間をリセットすると想定される。国際のライセンスで利用できます。脳科学辞典について免責事項デスクトップ。