公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。FT4)が高いのに甲状腺刺激ホルモン(TSH)が抑制されない状態。色覚異常、サイログロブリン高値。バセドウ病/甲状腺機能亢進症の合併多く診断・治療を困難に。TSH産生下垂体腺腫と鑑別診断。治療は頻脈強い場合、βブロッカー剤。予後は健常人と変わらず。KeywordsSITSH,難病,甲状腺ホルモン不応症,レフェトフ症候群,甲状腺ホルモン受容体,T4,TSH,TSH不適切分泌症候群,TSH産生下垂体腺腫,甲状腺TSH不適切分泌症候群(SITSH)甲状腺ホルモンのFT4(ましてやFT3までも)が少しでも高値の時に、甲状腺刺激ホルモン(TSH)が抑制されないのは異常です。脳下垂体から分泌される甲状腺刺激ホルモン(TSH)が抑制されない不可解な状態です。この時、TSHは正常あるいは軽度上昇を示します。TSH不適切分泌症候群(SITSH)には、以下のような可能性があります。知らなくてもよい事ですが、厳密に言うと「TSH不適切分泌症候群(SITSH)は、血清T4によるネガティブフィードバックの破綻」です。通らないと脳に届きません。通り抜けるのに、それぞれのトランスポーターが関与しますが、その実体は完全に解明されていません。T3)による甲状腺刺激ホルモン(TSH)のネガティブフィードバックの主役になりますよって、「TSH不適切分泌症候群(SITSH)は、主に血清T4によるネガティブフィードバックの破綻」です。細胞内に取り込まれたT4はT3に変換されて甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)の合成を抑制するため、実際にネガティブフィードバックを行うのは細胞内T3です。以上より、「TSH不適切分泌症候群(SITSH)は、主に血清T4、最終的に脳細胞内T3によるネガティブフィードバックの破綻」になります。甲状腺ホルモン不応症類縁疾患(甲状腺ホルモン抵抗症)甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)とは甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)は、甲状腺ホルモンの標的臓器への作用が減弱している状態です。遺伝的にβ型甲状腺ホルモン受容体(TRβ)がうまく機能しないのが原因です。甲状腺ホルモン受容体(TR)遺伝子にはα型(TRα)とβ型(TRβ)の2つがあります。以下の甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群:RTH)は、TRβ遺伝子変異によるものです。1992;74(1):49-55.)]形式のため、50%の確率で遺伝します。Metab.2007;21(2):277-305.]。Dec;81(12):4196-203.)。※nonTR-RTHの中には、TSH産生下垂体腺腫の前段階が紛れているので注意を要します。TRβ遺伝子変異による甲状腺ホルモン不応症が存在し、全体の約20%とされます。甲状腺ホルモンに結合する部位コファクター(転写共役因子)に結合する部位[コリプレッサー(CoR)あるいはコアクチベーター(CoA)]のいずれかです。残り15%は、コファクター(転写共役因子)自体の異常とされます(nonTR-RTH)。甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)の頻度は、米国におけるスクリーニング調査によると4万人に1人で男女差なしとされます。実際の報告例数は世界で約1000家系、3000例以上で、正しく診断されていない患者(バセドウ病/甲状腺機能亢進症と診断されているなど)が大多数と考えられます。日本甲状腺学会が2009年に把握している国内の甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)症例はわずかに98例(71家系)です。日本国内には、診断されないままの甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)症例が多く存在すると考えられます。バセドウ病/甲状腺機能亢進症の合併が多く、診断・治療を困難にしている事が一因と考えられます[甲状腺ホルモン不応症に橋本病(慢性甲状腺炎)、バセドウ病/甲状腺機能亢進症を合併、鑑別要する場合]。ページの先頭へ難病指定の甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)難病指定の甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)ページの先頭へ甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)の分子メカニズム(甲状腺専門医以外は必要無し)甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)の分子メカニズムです。正常では、甲状腺ホルモン受容体(TR)は、RXR(レチノイドX受容体)と二量体(ペア)を形成、さらにRNAの転写をストップするコリプレッサーが結合しています。甲状腺ホルモン(T3)が結合すると、コリプレッサーが外れ、代わりにRNAの転写を開始するコアクチベーターが結合します。甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)では、甲状腺ホルモン受容体(TR)の甲状腺ホルモン(T3)との結合が弱いため、コリプレッサーが外れない。甲状腺ホルモン(T3)との結合が正常でも、共役因子のコアクチベーターとの結合が弱い。[甲状腺ホルモン受容体(TR)のコアクチベーター結合部の異常、あるいはコアクチベーター自体の異常(nonTR-RTH)]そのため、TRが標的遺伝子のTRE(甲状腺ホルモン応答配列)に結合しても転写刺激が伝わりません。これをドミナントネガティブ効果と呼ばれます。甲状腺ホルモン受容体(TR)は、甲状腺ホルモンが作用を及ぼす標的臓器の細胞核内に存在する受容体です。TRにはαとβの2種類があり、甲状腺ホルモン不応症はTRβの異常です。異常TRとT3[T4からヨウ素(ヨード)が一つ外れ、TRに結合しやすくなった甲状腺ホルモン]の結合に障害が生じるため、甲状腺ホルモン作用が充分に発現しません。(ただし、優性遺伝では片親の正常TRβも存在するため、全く作用がない訳ではありません)異常TRは視床下部・下垂体にも存在します。TRに結合し、TRH(TSH放出ホルモン)や下垂体のTSH遺伝子を抑制(ネガティブフィードバック調節)します(FT4のTRへの結合は弱く、FT3が主体)。異常TRはFT3への結合が悪いため、TSHの抑制が起こりません(FT3によるTSHのネガティブフィードバックの破綻)。これが、TSH不適切分泌症候群(SITSH)起こす原因です。甲状腺ホルモン作用の減弱が甲状腺ホルモン増加により代償されるため(代謝正常の全身型と定義されます)、多くは3.甲状腺腫と2.軽度の頻脈程度で治療を必要としません。(上の血圧が高くなる)がおきます。TRβ遺伝子変異による甲状腺ホルモン不応症の心臓合併症の臨床像)自覚症状に乏しい症例でも、長期の心臓刺激により慢性心不全を発症することがあります。肺高血圧症を合併した甲状腺ホルモン不応症(RTH)の一例)TSHが持続的に高く、甲状腺を刺激し続けるので甲状腺腫(甲状腺の腫れ)を認めます(66-93%)。そのため、抗サイログロブリン抗体(Tg抗体)が陰性でない限り、血清サイログロブリンも高値になります。シンチグラフィー、99m-Tcシンチグラフィーも高値になります。バセドウ病/甲状腺機能亢進症の合併が多く、診断・治療を困難にしています。Jul;95(7):3189-93.)[橋本病(慢性甲状腺炎)、バセドウ病/甲状腺機能亢進症を合併]末梢組織の不応性が、下垂体の不応性より強ければ相対的な甲状腺機能低下症となります。1967;27(2):279-294.]。下垂体の不応性が、末梢組織の不応性より強ければ相対的な甲状腺機能亢進症となります(代謝亢進の下垂体型と定義されます)。両者を鑑別するには、基礎代謝率を測定するか、症状で判断するかしかありません。甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)においてはどちらか判別するのが非常に難しいです。相対的な甲状腺機能低下症なら甲状腺ホルモン剤(チラーヂンS)補充すれば全身倦怠感が改善するはずですが、症状2.のように心臓への影響が出るため危険です。それに、もし相対的な甲状腺機能低下症でなく相対的な甲状腺機能亢進症だったら、全身倦怠感がさらに増悪します。甲状腺ホルモンは胎児期における脳神経の形成に必要不可欠で、眼も脳の一部であるため甲状腺ホルモンの影響を強く受けます。矢印は錐体と呼ばれます。錐体内で発現するオプシンの異常で、色覚異常が生じます。胎児期における錐体の発達、特に赤色・緑色を感知する錐体には甲状腺ホルモンが関与します。4;111(9):3602-7.)甲状腺ホルモン不応症(レフェトフ症候群)では錐体の異常、特にL-錐体とM-錐体の反応低下、S-錐体の反応増加が認められます。Dec;33(4):187-95.)。)は認めるものの、通常のX染色体劣性の色覚異常(色弱・色盲)遺伝子(OPN1LW-OPN1MW遺伝子)には異常が無かったそうです。代謝低下の全身型に分類されます。