佐藤幸市准教授とのチームと共同で、マウスを使った実験によって、脳卒中(脳梗塞)による傷害後期に、これまでおとなしい神経組織の支持細胞と考えられてきた「グリア細胞[1]」の一種、アストロサイト[2]が貪食能[3]を獲得し(貪食性アストロサイト)、死細胞断片などの不要物質を貪食する(食べる)ことにより脳内から除去すること、およびその分子メカニズムの一端を明らかにしました。観察されたことから、脳梗塞後の組織の修復及び再構築と大きく関与し、脳梗塞の予後に影響している可能性が示唆されました。オンライン版掲載予定)。脳卒中は脳梗塞、脳出血及びくも膜下出血等からなる脳血管障害で、国内の患者数、約120万人の重篤な疾患です。)に悩まされる患者さんは多く、その予防、治療、さらにより良好な予後を確保する戦略が医学的にも社会的にも重要な課題になっています。脳血管障害で、最も割合の多い疾患が脳梗塞です。脳梗塞は、脳血管が詰まって脳血流が滞ることで(虚血)、酸素・栄養が神経細胞に届かなくなるために、脳が傷害され、やがて死に至る疾患です。素早く血流を確保することが最も重要ですが、血流を再開させた後に脳機能がうまく回復しなかったり、脳の機能障害が徐々に進行する等、未解決の問題が多く、またこれらに対する有効な治療法は非常に乏しいのが現状です。脳梗塞により引き起こされる脳内の分子病態を正確に理解し、新たな治療戦略・治療法の開発を確立することが急務であると言えます。脳梗塞による傷害を免れた脳部位を、上手に保護し回復させるためには、血流の確保に加えて、脳梗塞により惹起された種々のダメージを取り除き、脳内環境を整える必要があります。これまで、このような役割を担う細胞は、ミクログリア[5]と呼ばれる脳内免疫担当細胞であると考えられていました。ミクログリアは、非常に応答性が早い細胞で、様々な脳の疾患、外傷、さらに感染により異物が脳内に侵入した場合は、素早く当該部位へ集まり、死細胞及び死細胞から流出する有害物質、異物などを食べて除去します。ミクログリアは、完全に死んでしまった神経細胞等を取り除くためには重要な細胞ですが、脳梗塞後のペナンブラ領域(梗塞の辺縁部)等、今後の回復が期待される脳部位での、細胞修復や環境整備に関係しているかどうかはよく分かっていませんでした。今回、アストロサイトと呼ばれる別のグリア細胞が、このペナンブラ領域で、貪食性を獲得し、「貪食性アストロサイト」に変化することが明らかになりました。アストロサイトは、神経細胞や血管周囲に豊富に存在し、神経細胞を物理的に支持したり、血管からの栄養を神経細胞に伝える重要な役割を担っている細胞です。チームは、マウスの脳卒中モデルである、一過性脳梗塞モデル[6]を用いて、これまでおとなしい神経組織の支持細胞と考えられてきたアストロサイトが、脳梗塞後に「貪食性アストロサイト」に変身し、傷害された神経細胞やその突起、さらにシナプス[7]等を貪食により除去していることを発見しました。(コア)[4]へと集積して多数の死細胞を貪食により取り込みます。貪食性アストロサイトは傷害から1週頃をピークにゆっくりと主に梗塞巣周辺部位に集積し、脳梗塞により傷ついた神経細胞、シナプスを貪食することがわかりました。アストロサイトとミクログリアは、脳梗塞後に、異なる時期、傷害程度が異なる部位で、それぞれ貪食作用を示していること、また3次元電子顕微鏡[8]による詳細な観察から、貪食により取り込む細胞断片の量は、両細胞で同程度であることが明らかになりました。アストロサイトも十分な量の貪食を行う貪食細胞に変身することができ、ミクログリアとは異なる時期・空間で、その貪食作用を発揮していることが明らかになりました。アストロサイトが貪食能を獲得する分子メカニズムとして、ABCA1[9]という分子の発現が亢進することを見出しました。脳梗塞後にアストロサイトはABCA1を強く発現し、ABCA1依存的に貪食します。アストロサイト特異的にABCA1を欠損させたマウスでは、脳梗塞後の貪食が著しく低下し、梗塞巣の周辺部位により多くの死細胞の断片が蓄積する傾向があることも明らかになりました。脳梗塞後の細胞断片の残存は、組織・神経回路の再構築・修復の障害になることから、アストロサイトが貪食性を獲得し、脳内微小環境を整備している可能性が予想されます。よる支援を受けて行われました。(JST)より移管されたものです。本研究によって、脳梗塞後に、アストロサイトが貪食性を獲得すること、及びその分子メカニズムが明らかになりました。貪食性アストロサイトの活動が、脳梗塞の予後に大きく影響する可能性が示唆されました。今後は、アストロサイトの貪食が、梗塞辺縁領域の修復・再構築に与える影響を精査し、そのコントロールを可能とする薬物等を見出すことにより、アストロサイトの視点から脳卒中の予後及びリハビリ等に役立つ戦略開発に結びつけたいと考えています。脳を構成する神経細胞以外の細胞群。グリア細胞は、神経細胞のように電気的な興奮性を示さない一方で、カルシウムイオン等の細胞内イオン濃度変化を利用して情報を授受していると考えられている。グリア細胞にはアストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイトなどが含まれる。全ての脳病態時に活性化型と呼ばれる状態へと遷移し、その形態・性質を激変させることも知られる。死細胞やその断片などの不要異物を細胞内へと取り込み、除去する作用。細かな突起を周囲に伸ばして周辺環境を監視し、病態時には、環境の変化を察知し、その性質を変化させる。炎症応答や脳内不要物質の除去だけでなく、神経細胞の保護などその機能は多岐に渡る。[6]一過性脳梗塞モデル本研究では中大脳動脈閉塞モデルを用いた。引き抜き、閉塞を解除(再灌流)し、一過性の脳梗塞を起こした。シナプスが新たに形成・消去することで神経回路が再構築され、学習や記憶といった脳機能が実現されると考えられる。シナプスの再構築は病態時にもよく観察され、脳梗塞後は特にペナンブラ領域で頻繁に起こるとされる。光の代わりに電子線を利用し、光学顕微鏡では検出限界以下の超微細構造を可視化することができる。(SBF-SEM)を用いて、連続断面画像を取得し、得られたデータをコンピュータ上で3次元再構築することで、超微細構造を3次元立体的に観察した。マウスにおいても発達期のマクロファージによる貪食に重要であることが報告されている。MEGF10、GULP1といった分子と共役して貪食に重要な役割を果たすことが知られる。(電子顕微鏡観察像)。梗塞傷害側では頻繁にアストロサイト内で貪食されたデブリが観察されたが、非梗塞側のアストロサイト内では観察されなかった。アストロサイト特異的ABCA1欠損マウス内のアストロサイトでは、貪食したデブリが少なく、この結果からABCA1がアストロサイトの貪食に重要であることが示唆される。脳梗塞傷害によりコアで多数の細胞死が生じると、まずミクログリアが検知して、集積し、死細胞などを多数貪食する。ミクログリアに遅れてアストロサイトも活性化状態へと変化し、貪食性を亢進させる。ミクログリアは傷害の初期にコアで、アストロサイトは傷害の後期にペナンブラで貪食性を亢進させていた。物質によって、アストロサイトでABCA1の発現亢進が誘導され、貪食性を獲得する。Fax:03-6870-2243E-mail:kenkyuk-ask“AT”amed.go.jp※E-mailは上記アドレス“AT”の部分を@に変えてください。Reserved.本ウェブサイトは、提供するサービス向上のため、クッキー(Cookie)を使用しております。このバナーを閉じる、または継続して閲覧することで、クッキーの使用に同意いただいたものとさせていただきます。詳細につきましては、プライバシーポリシーをご覧ください。