2刺激剤の併用が必要な場合)。(効能又は効果に関連する注意)5.1.患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に対し、次の注意を与えること。レルベア100エリプタ1吸入(ビランテロールとして25μg及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして100μg)を1日1回吸入投与する。症状に応じてレルベア200エリプタ1吸入(ビランテロールとして25μg及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして200μg)を1日1回吸入投与する。患者[ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある]。2.2.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。(重要な基本的注意)8.1.本剤は既に起きている気管支喘息の発作を速やかに軽減する薬剤ではないので、毎日規則正しく使用するよう患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者を指導すること〔5.1、8.7参照〕。2刺激剤(例えば吸入用サルブタモール硫酸塩)等の他の適切な薬剤を使用するよう患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。2刺激剤等の使用量が増加したり、あるいは効果が十分でなくなってきた場合には、疾患の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し医師の治療を求めるよう患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること〔5.1、8.11参照〕。8.3.本剤の投与終了後に症状の悪化があらわれることがあるので、患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者の判断で本剤の使用を中止することがないよう指導すること。投与を中止する場合には観察を十分に行うこと。よる治療を行い、また、患者を評価し、必要に応じて他の治療法を考慮すること。含む)が発現する可能性がある。長期間、大量投与の場合には定期的に検査を行い、全身性作用が認められた場合には患者の症状を観察しながら適切な処置を行うこと〔8.10参照〕。海外臨床試験において、肺炎の発現が本剤の用量依存的に増加することが報告されているので、一般に肺炎の発現リスクが高いと考えられる患者へ本剤を投与する場合には注意すること〔11.1.2参照〕。より心停止を起こすおそれがあるので、用法及び用量を超えて投与しないよう注意すること。患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に対し、本剤の過度の使用による危険性を理解させ、本剤を1日1回なるべく同じ時間帯に吸入するよう(1日1回を超えて投与しないよう)注意を与えること〔8.1、13.1参照〕。8.8.本剤の投与期間中に喘息に関連した事象及び喘息の悪化があらわれることがある。本剤の投与開始後に喘息症状がコントロール不良であったり、悪化した場合には、患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者の判断で本剤の吸入を中止せずに、医師に相談するよう指導すること。8.9.本剤は患者の喘息症状に応じて最適な用量を選択する必要があるため、本剤の投与期間中は患者を定期的に診察すること。8.10.吸入ステロイド剤の投与により全身性作用が発現する可能性があるため、吸入ステロイド剤の投与量は患者毎に喘息をコントロールできる最少用量に調節すること〔8.5参照〕。2刺激剤<例えば吸入用サルブタモール硫酸塩>等の薬剤の使用量が増加したりあるいは効果が十分でなくなってきた場合には、患者の生命が脅かされる可能性があるので、患者の症状に応じてステロイド療法の強化(本剤のより高用量製剤への変更等)を考慮すること〔5.1、8.2参照〕。除く>の患者:ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。不整脈、QT延長があらわれるおそれがある。9.1.3.糖尿病の患者:血糖が上昇するおそれがある。(肝機能障害患者)9.3.1.肝障害のある患者:本剤の血中濃度が増加し、全身性の作用が発現する可能性が高くなるおそれがある〔16.6.2参照〕。所見及び胎仔発育抑制が報告されている。発現率増加(ラット)、及び流産(ウサギ)が報告されている)。(授乳婦)治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(他のβ2刺激剤及び副腎皮質ステロイド剤はヒト乳汁中に移行することが知られており、ラットの授乳期にビランテロール又はフルチカゾンフランカルボン酸エステルを単独で投与したとき、生後10日の出生仔血漿中に薬物が検出された(それぞれ1/54又は6/54例))。(小児等)9.7.1.長期間投与する場合には、身長等の経過の観察を十分行うこと。小児等の使用にあたっては、使用法を正しく指導すること。全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤を特に長期間、大量に投与する場合に成長遅延をきたすおそれがある。小児等に対しては国内での24週間を超える臨床試験は実施していない。9.7.2.5歳未満の幼児等を対象とした臨床試験は実施していない。(相互作用)フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールは、主としてCYP3A4で代謝される〔16.4参照〕。10.2.併用注意:1).CYP3A4阻害作用を有する薬剤(リトナビル、ケトコナゾール(経口剤:国内未発売)、エリスロマイシン等)〔16.7.1参照〕[副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある(CYP3A4による代謝が阻害されることにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある)。本剤とケトコナゾール<経口剤>を併用した臨床薬理試験において、血中のビランテロール及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルの曝露量増加が認められたとの報告がある(CYP3A4による代謝が阻害されることにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある)]。2).β遮断薬[本剤の作用が減弱するおそれがある(β受容体において本剤と競合する)]。うつ剤等)〔17.3.1参照〕[QT間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある(いずれもQT間隔を延長させる可能性がある)]。全身性作用が発現するおそれがある。外国人健康成人にビランテロール・フルチカゾンフランカルボン酸エステル100・800μgを1日1回7日間吸入投与したときQT間隔延長が認められた〔8.7、17.3.1参照〕。(適用上の注意)14.1.薬剤交付時の注意14.1.1.吸入前(1).患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。(2).本剤は防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ包装を開封するよう指導すること。14.1.2.吸入時:本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用する(内服しても効果はみられない)。14.1.3.吸入後:本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者を指導する(口腔咽頭カンジダ症又は嗄声の予防のため)、ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく、口腔内をすすぐよう指導すること。副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。)があらわれることがある。11.1.2.肺炎(0.5%)〔8.6参照〕。(頻度不明)食道カンジダ症。(頻度不明)気管支痙攣。6).消化器:(1%未満)腹痛。促進、上皮細胞の保護及び好酸球浸潤の抑制等の作用を介して抗炎症作用を示す。2刺激剤であり、アデニル酸シクラーゼを活性化し細胞内の環状アデノシン一リン酸を増加させることで、気管支平滑筋を弛緩させる。18.2抗炎症作用ヒト末梢血単核球を用いたinvitro併用試験において、VIはFFのTNF‐α誘発IL‐8放出抑制作用を増強した。モデル等の複数のアレルギー疾患モデルにおける症状を抑制した。18.3気管支収縮に対するVIの作用VIはモルモットへの単回投与によりヒスタミン誘発気管支収縮を持続的に抑制した。おいて、VI・FF25・100μgを1日1回吸入投与した時の結果は次表のとおりであった。--------------------------表開始--------------------------VI・FF25・100μg群FF100μg群プラセボ群トラフFEV1(L)ベースライン2.344±0.642(201)2.290±0.617(205)2.334±0.626(203)投与12週後2.698±0.804(200)2.611±0.762(203)2.576±0.844(193)変化量0.354±0.484(200)0.321±0.452(203)0.222±0.468(193)プラセボ群との差[95%信頼区間]注)p値注)0.172[0.087、0.258]p<0.0010.136[0.051、0.222]p=0.002/FF100μg群との差[95%信頼区間]注)p値注)0.036[-0.048、0.120]p=0.405//平均値±標準偏差(例数)注)投与群、ベースライン値、地域、性別及び年齢を説明変数とした共分散分析モデル--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、VI・FF25・100μg群で7%(14/201例)であった。主な副作用は、口腔カンジダ症2%(4/201例)であった。おいて、VI・FF25・200μgを1日1回吸入投与した時の結果は次表のとおりであった。--------------------------表開始--------------------------VI・FF25・200μg群FF200μg群フルチカゾンプロピオン酸エステル(FP)500μg1日2回投与群トラフFEV1(L)ベースライン2.129±0.654(191)2.190±0.676(193)2.138±0.673(194)投与24週後2.538±0.856(193)2.426±0.855(187)2.310±0.769(191)変化量0.388±0.474(187)0.218±0.495(186)0.173±0.390(190)FP500μg1日2回投与群との差[95%信頼区間]注)p値注)0.210[0.127、0.294]p<0.0010.018[-0.066、0.102]/FF200μg群との差[95%信頼区間]注)p値注)0.193[0.108、0.277]p<0.001//平均値±標準偏差(例数)注)投与群、ベースライン値、地域、性別及び年齢を説明変数とした共分散分析モデル--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、VI・FF25・200μg群で9%(17/197例)であった。主な副作用は、発声障害3%(5/197例)であった。おいて、VI・FF25・100μgを1日1回吸入投与した時の重度の喘息増悪発現のリスクは、次表のとおりであった。増悪割合(例数)15%(154/1009)18%(186/1010)ハザード比[95%信頼区間]注)p値注)0.795[0.642、0.985]p=0.036/注)投与群、ベースラインのFEV1トラフ値、性別、年齢及び地域を説明変数としたCox比例ハザードモデル--------------------------表終了--------------------------また、投与36週後におけるトラフFEV1値の測定結果は次表のとおりであった。--------------------------表開始--------------------------VI・FF25・100μg群FF100μg群ベースライン2.216±0.643(1009)2.193±0.640(1010)投与36週後2.566±0.826(926)2.452±0.852(902)変化量0.352±0.488(926)0.261±0.499(902)FF100μg群との差[95%信頼区間]注)p値注)0.083[0.044、0.123]p<0.001/平均値±標準偏差(例数)注)投与群、ベースライン値、地域、性別及び年齢を説明変数とした共分散分析モデル--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、VI・FF25・100μg群で7%(69/1009例)であった。主な副作用は、発声障害1%(12/1009例)、頭痛1%未満(9/1009例)、口腔咽頭痛1%未満(6/1009例)、上気道感染1%未満(5/1009例)、筋痙縮1%未満(5/1009例)、口腔カンジダ症1%未満(4/1009例)、咳嗽1%未満(3/1009例)、カンジダ症1%未満(3/1009例)であった。おいて、VI・FF25・100μg及びVI・FF25・200μgを1日1回投与したところ、PEFは投与12週目に改善が認められ、治療期間を通じて維持された。副作用発現頻度は、VI・FF25・100μg群で23%(14/60例)、VI・FF25・200μg群で28%(26/93例)であった。主な副作用は、VI・FF25・100μg群で発声障害8%(5/60例)、口腔カンジダ症5%(3/60例)及び口腔咽頭不快感5%(3/60例)であった。VI・FF25・200μg群では口腔カンジダ症14%(13/93例)、発声障害5%(5/93例)であった。806例を対象に実施した24週間の二重盲検比較試験において、VI・FF25・100μg1日1回投与とサルメテロール・フルチカゾンプロピオン酸エステル(以下、SALM・FP)50・250μg1日2回投与を比較した結果、肺機能及び症状に関する評価項目に投与群間の有意差はなかった[FEV1加重平均値(0~24時間)の投与前からの変化量の調整済治療群間差:-0.037L(95%信頼区間-0.088、0.015L、p=0.162)]。副作用発現頻度は、VI・FF25・100μg群で5%(19/403例)であった。主な副作用は、咳嗽1%未満(3/403例)、発声障害1%未満(3/403例)であった。おいて、12歳以上18歳未満の患者にVI・FF25・100μg、また5歳以上12歳未満の患者にVI・FF25・50μgを1日1回吸入投与した時の投与12週後のFEV1(L)加重平均値(0~4時間)は次表のとおりであった。--------------------------表開始--------------------------VI・FF群FF群ベースラインのFEV1(L)1.661±0.606(446)1.643±0.580(441)投与12週後のFEV1(L)加重平均値(0~4時間)2.080±0.760(395)1.989±0.693(395)FF群との差[95%信頼区間]注)p値注)0.086[0.040、0.131]p<0.001/平均値±標準偏差(例数)注)投与群、ベースラインのFEV1、地域、性別及び年齢を共変量とした共分散分析モデル--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、VI・FF群で1%(6/451例)であった。1620例(日本人患者370例含む)を対象に実施した12週間の二重盲検比較試験において、VI・FF25・100μgを1日1回12週間投与した時のトラフFEV1(L)は、次表のとおりであった。ベースライン値の交互作用、来院日と投与群の交互作用を説明変数とした反復測定モデル--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、VI・FF25・100μg群で2%(20/806例)であった。主な副作用は、口腔カンジダ症1%未満(4/806例)、上気道感染1%未満(3/806例)であった。おいて、VI・FF25・100μg(60例)を1日1回投与したところ、治験期間を通しFEV1の改善が維持された。副作用発現頻度は、VI・FF25・100μg群で20%(12/60例)であった。主な副作用は、発声障害10%(6/60例)、尿中遊離コルチゾール減少3%(2/60例)であった。1622例を対象に実施した52週間の二重盲検比較試験において、VI・FF25・100μg1日1回投与群での中等度又は重度の慢性閉塞性肺疾患の増悪発現のリスク(中等度又は重度の増悪年間発現率)は、次表のとおりであった。年間発現率注1)0.70(401)1.05(407)年間発現率比[95%信頼区間]注2)p値注2)0.66[0.54、0.81]p<0.001/減少率[95%信頼区間]注2)34%[19、46]/注1)最小二乗平均値(例数)注2)投与群、スクリーニング時の喫煙状況(層)、ベースラインの疾患重症度(投与1日目の投与前のFEV1の予測値に対する割合)及び地域を説明変数とし、治療期間の対数をオフセット変数とした負の二項回帰モデル--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、VI・FF25・100μg群で16%(64/403例)であった。主な副作用は、口腔カンジダ症7%(29/403例)であった。1633例を対象に実施した52週間の二重盲検比較試験において、VI・FF25・100μg1日1回投与群での中等度又は重度の慢性閉塞性肺疾患の増悪発現のリスク(中等度又は重度の増悪年間発現率)は、次表のとおりであった。年間発現率注1)0.90(401)1.14(402)年間発現率比[95%信頼区間]注2)p値注2)0.79[0.64、0.97]p=0.024/減少率[95%信頼区間]注2)21%[3、36]/注1)最小二乗平均値(例数)注2)投与群、スクリーニング時の喫煙状況(層)、ベースラインの疾患重症度(投与1日目の投与前のFEV1の予測値に対する割合)及び地域を説明変数とし、治療期間の対数をオフセット変数とした負の二項回帰モデル--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、VI・FF25・100μg群で17%(70/403例)であった。主な副作用は、口腔カンジダ症8%(32/403例)であった。519例を対象に実施したVI・FF25・100μg1日1回投与とSALM・FP50・250μg1日2回投与を比較した二重盲検比較試験の結果、FEV1加重平均値(0~24時間)の変化量において、投与群間に有意差が認められた[FEV1加重平均値(0~24時間)の投与前からの変化量の調整済治療群間差:0.080L(95%信頼区間0.037、0.124、p<0.001)]。副作用発現頻度は、VI・FF25・100μg群で3%(7/260例)であった。511例を対象に実施したVI・FF25・100μg1日1回投与とSALM・FP50・250μg1日2回投与を比較した二重盲検比較試験の結果、FEV1加重平均値(0~24時間)の変化量において、投与群間に有意差は認められなかった[FEV1加重平均値(0~24時間)の投与前からの変化量の調整済治療群間差:0.029L(95%信頼区間-0.022、0.080、p=0.267)]。副作用発現頻度は、VI・FF25・100μg群で4%(11/259例)であった。主な副作用は、中咽頭カンジダ症1%(3/259例)であった。した時のQTcF間隔の最小二乗平均値のプラセボとの差(及び90%信頼区間上限値)は、VI・FF25・200μg群の投与後30分で4.5(6.9)msec、VI・FF100・800μg注)群の投与後30分で9.6(12.0)msecであった(外国人データ)。[10.2、13.1参照]注)成人に対して本剤の承認された通常用量は、VI・FF25・100μg1日1回吸入投与であり、気管支喘息における最大投与量はVI・FF25・200μg1日1回吸入投与である。