Estatisticamente falando, todo ser humano que chega à velhice tem uma chance em três de sofrer da doença de Alzheimer, uma doença incurável e progressiva que destrói a pessoa antes de acabar com sua vida. Cerca de 55 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de demência, sendo a doença de Alzheimer responsável por quase 70% dos diagnósticos. Segundo a Organização Mundial de Saúde, são notificados 10 milhões de casos todos os anos, com projeções de 78 milhões de pessoas afetadas até 2030 e 139 milhões até meados do século. Não surpreende, portanto, que seja uma das doenças que mais preocupa os cidadãos dos países desenvolvidos, tanto mais que o desconhecimento das suas causas faz dela, aos nossos olhos, uma lotaria letal contra a qual não existe prevenção segura. As teorias sobre as suas causas foram apresentadas uma após a outra, e a investigação dos últimos anos forneceu novas pistas que estreitaram o campo.
Quando o psiquiatra e neuropatologista alemão Alois Alzheimer descreveu pela primeira vez a doença em 1906, outros cientistas já tinham encontrado duas anomalias claras no tecido cerebral de algumas pessoas que morreram de demência, nomeadamente os chamados emaranhados neurofibrilares e as placas amilóides. Mas apesar destas observações, estudos bioquímicos em busca de uma cura farmacológica levaram à hipótese, no final da década de 1970, de que a verdadeira origem da doença era a perda do neurotransmissor acetilcolina.
No entanto, quando as terapias baseadas neste défice não alcançaram o sucesso esperado, a hipótese colinérgica perdeu gradualmente o apoio dos investigadores. Em vez disso, começou a consolidar-se a ideia de que as placas amilóides, depósitos extracelulares de uma proteína fragmentada e anormalmente dobrada chamada beta amilóide, eram a causa da morte neuronal e, portanto, a verdadeira origem da doença de Alzheimer. Desde 1991, a hipótese amilóide tem sido a predominante para explicar a patologia desta doença.
Se estas proteínas são as principais responsáveis ​​pela doença, e não um efeito subordinado a outras causas, pode-se supor que o mau enrolamento surgiria em primeiro lugar como consequência de uma mutação genética que alteraria a proteína produzida por uma determinada célula. “Em praticamente todos os casos, ele se origina no cérebro das pessoas afetadas”, disse Lary Walker, neurocientista da Universidade Emory, nos EUA, à OpenMind. Mas como essa configuração proteica defeituosa pode se espalhar e colonizar grandes regiões do cérebro?
Em 2006, uma equipe de pesquisadores liderada por Walker e Mathias Jucker, da Universidade de Tübingen (Alemanha), mostrou que o beta amilóide defeituoso é capaz de semear o aparecimento de placas, espalhando seu defeito para outras cópias saudáveis. Em outras palavras, a proteína do Alzheimer se comporta como um príon, o agente responsável pela doença da vaca louca. Esta patologia tornou-se famosa no final da década de 1990, quando começaram a ser detectados casos de transmissão ao homem através da ingestão de produtos provenientes de vacas doentes. A causa é uma proteína príon anormal que transmite seu defeito às proteínas normais. Como resultado, as proteínas afetadas tornam-se pegajosas, aglomerando-se para formar depósitos que causam a morte dos neurônios. “Descobrimos que este mecanismo molecular é virtualmente idêntico para a beta amilóide e a proteína príon”, resume Walker.
A descoberta de Walker e Jucker marcou o início de uma nova abordagem para a investigação da doença de Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas, que são agora vistas como doenças infecciosas não convencionais. Mas, tal como acontece com a variante humana da doença das vacas loucas, o contágio é algo que só ocorreria em casos muito raros. Segundo Walker, “ainda não há evidências de transmissão de Alzheimer em circunstâncias normais”; a mutação espontânea continuaria sendo a principal fonte da doença.
No entanto, estas situações excepcionais existem. Nos últimos anos, vários estudos demonstraram que a contaminação com beta-amiloide em instrumentos cirúrgicos ou em preparações de hormona de crescimento provenientes de cadáveres humanos – uma fonte que já não é utilizada para tratamentos – pode semear o crescimento de placas típicas da doença de Alzheimer no cérebro. Mesmo assim, Walker diz que ainda não se sabe “se a doença de Alzheimer totalmente manifestada acabará por emergir em indivíduos em risco”.
Desafio ao dogma das placas amilóides
Mas com o tempo, esta hipótese de que as placas amilóides estão na raiz da doença de Alzheimer também foi enfraquecida. Tal como acontece com as terapias colinérgicas, os tratamentos contra a formação de placas amilóides também não funcionaram como deveriam. Além disso, pensava-se que essas placas causavam a formação de emaranhados neurofibrilares, depósitos de uma proteína chamada tau em estado hiperfosforilado – com adição de excesso de fosfatos – no interior dos neurônios. Mas nos últimos anos, vários estudos lançaram dúvidas sobre esta relação causal e, com ela, sobre o papel das placas amilóides como causa primária da doença de Alzheimer.
Num desses estudos, publicado em 2018, investigadores da Universidade de Queensland (Austrália) aumentaram a produção de proteína precursora de amilóide (APP) em neurónios cultivados in vitro. Como esperado, essa manipulação aumentou a formação de placas, mas não resultou no aparecimento de emaranhados de tau ou na morte de neurônios. Os cientistas também geraram neurónios a partir de células estaminais de pessoas com síndrome de Down, cuja propensão para sofrer de Alzheimer é atribuída ao facto de o seu triplo cromossoma 21 fornecer uma cópia extra do gene APP. Mas quando esta cópia extra foi removida por engenharia genética, não foram observadas alterações na fosforilação da tau como seria de esperar.
Para o diretor do estudo, Ernst Wolvetang, os seus resultados “desafiam o dogma atual na área de que as placas amilóides são suficientes para causar alterações neurodegenerativas associadas à doença de Alzheimer”. No seu modelo, não há claramente nenhum efeito das placas na tau e na morte neuronal. “Nossos dados somam-se a um número crescente de estudos que indicam que esta hipótese talvez precise ser reavaliada”, acrescentou o cientista.
A evidência contra a hipótese amilóide não vem apenas de pesquisas in vitro. Em novembro de 2019, foi publicado o curioso caso de uma mulher pertencente a uma família colombiana cujos membros são portadores de uma mutação genética que invariavelmente causa Alzheimer de início precoce, exceto ela, cuja mutação inicial foi neutralizada por outra mutação casual. E ainda assim seu cérebro mostra o mesmo acúmulo de amiloide visto em seus parentes afetados pela doença.
Este é um caso isolado, mas outras evidências continuam a acumular-se: num estudo da Universidade da Califórnia, em San Diego, publicado em janeiro de 2020, os investigadores examinaram os cérebros de 747 pessoas, 153 das quais apresentavam pequenas dificuldades cognitivas que apontavam para uma fase inicial da doença. doença. Esses pacientes apresentam aumento do acúmulo de amiloide ao longo do tempo, mas isso ocorre após o aparecimento de sinais cognitivos. Os autores propõem que os resultados dos testes neuropsicológicos podem prever a formação de placas amilóides, e não o contrário. O diretor do estudo, Mark Bondi, observa que “alterações cognitivas podem ocorrer antes que níveis significativos de amiloide se acumulem”.
Bolas Tau, a outra anormalidade visível
A hipótese alternativa mais difundida nos últimos anos atribui um papel de liderança na doença aos emaranhados de tau. Outro estudo liderado pela Universidade da Califórnia, em São Francisco, descobriu que, em 32 pacientes com Alzheimer em fase inicial, os emaranhados de tau predizem a deterioração posterior com muito mais precisão do que as placas amilóides. “Esses dados apoiam modelos de doenças nos quais a patologia da tau é um dos principais impulsionadores da neurodegeneração local”, escreveram os autores. O estudo junta-se a muitos outros que já sugeriram um papel central da tau na doença de Alzheimer.
Na verdade, a hipótese tau não é nova, mas só recentemente ganhou maior aceitação. Alguns dados apoiam-no: por exemplo, o cromossoma 21 alberga genes como o DYRK1A, que promovem a fosforilação da tau, o que poderia explicar a ligação entre a doença de Alzheimer e a síndrome de Down. Variantes de outro gene denominado APOE, responsável por uma proteína (apolipoproteína E) envolvida no metabolismo das gorduras, correlacionam-se com maior ou menor propensão a sofrer da doença, e também parece haver uma associação entre essas variantes e o maior ou menor acúmulo de tau.
No entanto, apesar da convergência progressiva dos especialistas para a ideia de que “o principal factor subjacente ao desenvolvimento e progressão da doença de Alzheimer é a tau, e não a beta-amilóide”, como concluiu uma revisão, isto ainda deixa uma questão essencial no ar: o que causa esse comportamento anormal do tau? E as surpresas não acabaram, porque também crescem as evidências que sugerem uma possível origem infecciosa.
Agentes infecciosos para estimular a doença
Esta nova hipótese sobre a causa do Alzheimer diz respeito a uma variante da APOE chamada APOE4, que está intimamente ligada ao risco de desenvolver a doença. De acordo com David Holtzman, neurologista da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St Louis (EUA), “O APOE4 aumenta a capacidade do beta amilóide de se converter de uma forma solúvel em insolúvel”, disse ele à OpenMind. Assim, essa proteína facilitaria a semeadura de placas amilóides, o que explicaria sua relação com a doença. A ligação com uma possível origem infecciosa surge porque alguns patógenos podem causar um fenômeno semelhante: “O trabalho em modelos animais mostrou que certos agentes infecciosos podem facilitar a propagação de amiloide”, acrescenta Holtzman. E embora este efeito ainda não tenha sido demonstrado em humanos, aponta para a possibilidade de que algumas infecções convencionais possam encorajar o desenvolvimento da doença.
Vários agentes infecciosos foram propostos como possíveis candidatos. De particular interesse nos últimos anos tem sido a bactéria Porphyromonas gingivalis, que causa piorreia ou periodontite – doença gengival. No início de 2019, um trabalho de uma grande equipa internacional de investigadores revelou não só que a bactéria está presente no cérebro de pacientes com Alzheimer, mas também que a infecção oral em animais leva à invasão do cérebro por este micróbio e à produção de beta-amiloide. . Além disso, os pesquisadores encontraram enzimas tóxicas produzidas pela bactéria, chamadas gengipaínas, que aparecem antes do desenvolvimento da doença.
Outro aspecto que reforça o possível papel da P. gingivalis no Alzheimer é que os autores associaram a bactéria a outras peças do quebra-cabeça. Num estudo posterior, demonstraram que as gengipaínas decompõem as proteínas APOE e que a APOE4 é mais suscetível a isso, causando uma perda das funções normais da APOE, como a inibição do excesso de inflamação no cérebro. Além disso, as gengivas também exercem um efeito prejudicial sobre a proteína tau.
Novos medicamentos para tratar a doença de Alzheimer
Com base nestas descobertas, a empresa Cortexyme, que liderou o estudo original, desenvolveu um inibidor da gengipaína administrado por via oral chamado COR388, que em animais reduz a presença da bactéria no cérebro, bloqueia a produção de beta amilóide e previne a morte neuronal. O ensaio clínico humano de Fase 1 demonstrou a segurança do medicamento. Infelizmente, no entanto, o ensaio de Fase 2/3 não conseguiu demonstrar um benefício global estatisticamente significativo na progressão da doença de Alzheimer. Além disso, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA suspendeu o ensaio clínico devido a uma possível toxicidade hepática. A Cortexyme está atualmente testando um novo inibidor da gengipaína chamado COR588, que parece apresentar um perfil de segurança melhor que o anterior.
Em contrapartida, a FDA aprovou em 2021 um novo medicamento denominado aducanumab (nome comercial Aduhelm), da empresa de biotecnologia Biogen, um anticorpo direcionado contra a proteína beta amilóide agregada que melhora os resultados de biomarcadores associados à doença de Alzheimer, embora haja controvérsia sobre a sua real benefícios clínicos. De qualquer forma, é o primeiro medicamento para tratar a doença de Alzheimer aprovado pela FDA desde 2003.
Curiosamente, o Aduhelm é um medicamento que tem como alvo a proteína amilóide, um factor que muitos investigadores consideram secundário na etiologia da doença de Alzheimer, o que apenas mostra que ainda não existe uma hipótese firme sobre a causa primária da doença. Estudos recentes tentaram explorar fatores de risco não genéticos, como dieta e obesidade, que podem influenciar o desenvolvimento da doença através do metabolismo cerebral. Um estudo de 2021 mostrou que, em ratos, um excesso de complexos potencialmente tóxicos de gordura-proteína no sangue pode danificar os capilares cerebrais e espalhar-se para a massa cerebral, causando inflamação e morte neuronal. Os autores sugerem que o controle da gordura na dieta e certos medicamentos podem trazer benefícios contra a doença.
Estudos como este sugerem que talvez, no final, as probabilidades de qualquer indivíduo sofrer do flagelo da doença de Alzheimer não sejam de uma em três, mas que os hábitos certos poderiam reduzir o risco individual. No mínimo, tentar levar um estilo de vida mais saudável é uma aposta que sempre compensa.