Muito do que sabemos sobre o câncer vem do estudo dos genes. Ao sequenciar genes em tumores, por exemplo, os cientistas aprenderam quais mutações são normalmente encontradas em diferentes tipos de câncer. Métodos genéticos também podem ser usados ​​para pesquisar quais proteínas são produzidas em tumores.
No entanto, esta informação fornece apenas uma medida indireta de como as células cancerígenas funcionam. Para realmente captar isso, você precisa conhecer as mudanças químicas dinâmicas que ocorrem nessas células; você precisa saber sobre o metabolismo do câncer.
Rastrear os produtos do metabolismo celular, conhecidos como metabólitos, não é fácil de fazer. “A observação de metabólitos no câncer tem sido muito difícil porque a tecnologia não estava disponível”, diz James Hsieh, médico-cientista do Memorial Sloan Kettering e especialista em câncer renal. “Até recentemente, não tínhamos capacidade de observar centenas, até milhares, de diferentes metabólitos dentro das células.”
Mas com métodos bioquímicos avançados, esta miríade de metabolitos está finalmente a entrar em foco. Conforme relatam em um novo estudo publicado na revista Cancer Cell, a equipe do Dr. Hsieh usou esses métodos para traçar o perfil de alterações metabólicas em centenas de amostras de tumores de câncer renal. Além disso, desenvolveram uma nova ferramenta online que ajudará os investigadores a compreender este vasto conjunto de dados, destacando ligações até então desconhecidas entre o metabolismo e o carcinoma de células renais de células claras – a forma letal mais comum da doença.
Pense em uma célula como uma fábrica. Se os genes fornecem a planta baixa da fábrica e as proteínas constituem o ambiente construído, então o metabolismo é o movimento de materiais através da fábrica para fabricar produtos.
Durante muitos anos, os investigadores que queriam compreender o metabolismo do cancro analisaram os níveis de enzimas – proteínas que catalisam reações químicas. Bases de dados publicamente acessíveis, como as mantidas pelo The Cancer Genome Atlas (TCGA), fornecem esta informação. O problema é que os níveis de enzimas não dizem necessariamente se e a que taxa os metabólitos estão realmente sendo produzidos.
“Não há uma boa maneira de inferir como as mudanças nos níveis de metabólitos estão ligadas aos níveis de enzimas”, diz Ed Reznik, pós-doutorando em biologia computacional no Sloan Kettering Institute e co-primeiro autor do estudo. “Você realmente tem que ir atrás dos metabólitos diretamente.” (Continuando a analogia da fábrica, só porque uma empilhadeira está presente no chão de fábrica não significa que ela esteja sendo usada.)
Para rastrear metabólitos, a equipe obteve amostras de tecido tumoral e tecido normal de 138 pacientes com câncer renal de células claras tratados no MSK. Um cirurgião da equipe e outro coautor do artigo, Ari Hakimi, realizaram essas operações.
Os pesquisadores então usaram espectrometria de massa e cromatografia líquida e gasosa para analisar os níveis de mais de 800 metabólitos diferentes nessas amostras. Ao comparar os níveis de metabólitos nos tumores com os dos tecidos normais, eles conseguiram mapear a ascensão e queda desses produtos químicos.
Existe um aplicativo para isso
Compreender os dados metabólicos foi um desafio no início, uma vez que eram muitos. “Se você observar o metabolismo humano, verá que existem mais de 5.000 reações bioquímicas distintas”, diz o Dr. “É realmente difícil entender isso de uma forma que os humanos possam analisar.”
Então a equipe decidiu construir uma ferramenta que os ajudasse a visualizar o que estava acontecendo. Trabalhando com uma equipe de programadores, o Dr. Reznik desenvolveu o que ele chama de “metabolograma”, que permite aos usuários revisar os dados do metabólito para qualquer número de vias metabólicas diferentes, uma via de cada vez. Os usuários podem comparar metabólitos entre amostras de tumor e amostras normais, ou entre tumores em estágio inferior e tumores em estágio superior. Eles também podem ver como os dados metabólicos se alinham com os dados de expressão gênica obtidos do TCGA.
Com a ajuda da nova ferramenta, a equipe fez algumas descobertas surpreendentes. Eles descobriram que os dados genéticos do TCGA nem sempre refletiam o que estava acontecendo com os metabólitos nas células cancerígenas renais, e que os dados metabólicos ajudam a compreender melhor o comportamento clínico dos tumores cancerígenos renais.
“Nossos dados são, na verdade, muito mais consistentes com os dados humanos obtidos em patologia”, diz o Dr.
Tomando uma visão panorâmica dos dados metabólicos, a equipe encontrou quatro agrupamentos distintos, ou aglomerados, de amostras de tumores que puderam distinguir com base nos níveis de metabólitos. Os clusters diferiram no nível de agressividade do tumor e destacaram quem eram os pacientes de alto risco.
“Você pode usar o metabolograma para ter uma ideia do que está impulsionando os tumores agressivos do ponto de vista metabólico”, diz o Dr. Depois de fazer isso, você poderá pensar em maneiras de atingir esse metabolismo alterado.
A equipe espera que a nova ferramenta, que está sendo disponibilizada gratuitamente on-line, ajude os pesquisadores a gerar novas hipóteses sobre o metabolismo e o câncer renal, e até encoraje outras equipes a criar metabologramas para outros tipos de câncer.
“O objetivo final é usar essas informações para melhorar a previsão clínica do câncer renal e entender a melhor forma de tratá-lo”, diz o Dr. Hsieh.