O que é ataxia-telangiectasia?
Ataxia telangiectasia (AT) é um distúrbio neurodegenerativo genético complexo que pode se tornar aparente durante a primeira infância. O distúrbio é caracterizado por coordenação progressivamente prejudicada dos movimentos voluntários (ataxia), desenvolvimento de lesões avermelhadas na pele e nas membranas mucosas devido ao alargamento permanente de grupos de vasos sanguíneos (telangiectasia) e funcionamento prejudicado do sistema imunológico (ou seja, sistema celular). e imunodeficiência humoral), resultando num aumento da susceptibilidade a infecções respiratórias superiores e inferiores (infecções sinopulmonares). Indivíduos com AT também apresentam um risco aumentado de desenvolver certas doenças malignas, particularmente do sistema linfático (linfomas), dos órgãos formadores de sangue (por exemplo, leucemia) e do cérebro.
Naqueles com TA, a ataxia progressiva geralmente se desenvolve durante a infância e pode inicialmente ser caracterizada por oscilação anormal da cabeça e do tronco. À medida que a doença progride, a condição leva à incapacidade de andar (deambulação) no final da infância ou adolescência.
O gene ATM codifica a proteína quinase ATM, que é o principal regulador da resposta celular às quebras de fita dupla (DSB) no DNA. Portanto, os sintomas de ataxia-telangiectasia incluem todas as possíveis consequências das perturbações na resposta ao dano ao DNA (DDR).
Um defeito básico associado à doença é a sensibilidade anormal das células de ataxia-telangiectasia aos raios X e a certos produtos químicos radiomiméticos, mas não à irradiação ultravioleta, o que leva a quebras de cromossomos e cromátides. Os pontos de quebra são distribuídos aleatoriamente, mas os rearranjos cromossômicos não aleatórios afetam seletivamente os cromossomos 7 e 14 em locais relacionados aos receptores de células T e à codificação de imunoglobulinas de cadeia pesada e ao desenvolvimento de malignidades hematológicas. Tais distúrbios poderiam ser responsáveis ​​pela frequência de infecções e neoplasias.
Como foi demonstrado por Guerra-Maranhao et al, pacientes com ataxia-telangiectasia apresentam alto risco de apresentar respostas prejudicadas à infecção por pneumococos, o que pode ser uma das causas de infecções sinopulmonares recorrentes nesses pacientes. Os autores analisaram a produção de anticorpos contra antígenos polissacarídeos em pacientes com ataxia-telangiectasia e descobriram que os níveis de anticorpos imunoglobulina G (IgG) para os sorotipos 1, 3, 5, 6B, 9V e 14 de Streptococcus pneumoniae antes e após a imunização com vacina polissacarídica 23-valente foram significativamente mais baixas do que em uma população saudável.
Causas da ataxia telangiectasia
A AT é causada por alterações (mutações) em áreas específicas da informação genética de um indivíduo. Cada um de nós possui uma grande quantidade de informação genética organizada em segmentos menores conhecidos como genes. Os genes fornecem as instruções necessárias que nossas células precisam para desempenhar diferentes funções em nosso corpo.
A AT se desenvolve quando há alterações em um gene específico conhecido como ATM, localizado no cromossomo 11 na posição q22.3. O gene ATM tem a capacidade de produzir uma enzima chamada “serina/treonina quinase” que tem várias funções importantes:
- Atua como um supressor de tumor – a enzima impede que as células cresçam e se dividam muito rapidamente e promove a morte celular.
- Interage com outras proteínas quando ocorre dano ao DNA após exposição à radiação ionizante.
- A enzima ATM coordena o reparo do DNA ativando outras proteínas essenciais para que ocorra o processo de reparo.
Acredita-se que através da combinação desses mecanismos, a enzima ATM auxilia na prevenção de tipos específicos de câncer, como leucemia e linfoma.
Pacientes com AT apresentam alteração em ambas as cópias do gene ATM em todas as células do corpo. Quando ambas as cópias do gene ATM são alteradas nas células de um indivíduo com AT, as cópias alteradas do gene produzirão menos proteína ATM ou uma proteína ATM que não funciona adequadamente.
Como resultado, as células são hipersensíveis à radiação e, em vez de repararem o ADN danificado, as proteínas ATM defeituosas permitem que alterações se acumulem noutros genes porque a reparação eficaz do ADN é incapaz de ocorrer. Quando isso acontece, os indivíduos com AT correm um risco aumentado de desenvolver leucemia e linfoma. Além disso, genes ATM alterados podem permitir que as células morram de forma inadequada, particularmente no cerebelo. Isso pode resultar nos sintomas neurológicos que ocorrem na TA.
Como a AT é uma doença genética hereditária e os sintomas geralmente começam na primeira infância, os fatores de risco do estilo de vida ou coisas que você pode mudar para diminuir o risco de desenvolver uma doença específica não são aplicáveis.
Mas ter AT aumenta o risco de desenvolver câncer. A redução dos fatores de risco do estilo de vida para o câncer é ainda mais importante para as pessoas com a doença e seus familiares.
Pessoas com AT têm cerca de 40% de risco de desenvolver câncer, provavelmente leucemia ou linfoma. Esses dois tipos de câncer representam 85% de todos os cânceres em pessoas com A-T.1 Pessoas com A-T também têm um risco aumentado de desenvolver câncer de mama, câncer de ovário, câncer de estômago, câncer de pele e câncer de ossos e tecidos moles.
A American Cancer Society afirma que ser portador do gene ATM (herdar uma cópia anormal do gene) tem sido associado a uma elevada taxa de cancro da mama em algumas famílias. Um estudo de revisão de 2021 identificou uma mutação específica ou variante ATM associada ao aumento do risco de câncer de mama, chamada mutação V2424G.
Os fatores de risco gerais para câncer incluem:
- Idoso
- História pessoal ou familiar de câncer
- Usar tabaco
- Alguns tipos de infecções virais, como o papilomavírus humano (HPV)
- Produtos químicos específicos
- Exposição à radiação, incluindo radiação ultravioleta (UV) do sol
Sintomas de ataxia telangiectasia
- Diminuição da coordenação dos movimentos (ataxia) no final da infância que pode incluir marcha atáxica (ataxia cerebelar), marcha espasmódica, instabilidade
- Diminuição do desenvolvimento mental, retarda ou para após os 10 a 12 anos de idade
- Caminhada atrasada
- Descoloração das áreas da pele expostas à luz solar
- Descoloração da pele (manchas cor de café com leite)
- Vasos sanguíneos aumentados na pele do nariz, orelhas e na parte interna do cotovelo e joelho
- Vasos sanguíneos aumentados na parte branca dos olhos
- Movimentos oculares espasmódicos ou anormais (nistagmo) no final da doença
- Envelhecimento prematuro do cabelo
- Sensibilidade à radiação, incluindo raios X
- Infecções respiratórias graves que continuam voltando (recorrentes)
Quais são as possíveis complicações da ataxia telangiectasia?
Outros problemas que podem ocorrer com AT incluem:
- Sistema imunológico enfraquecido
- Aumento do risco de leucemia
- Aumento do risco de linfoma
- Extrema sensibilidade à radiação, como raios X
- Doença pulmonar, deficiência de hormônio do crescimento e diabetes
- Maior risco de leucemia e linfoma
Como é diagnosticada a ataxia telangiectasia?
Suspeita-se de AT sempre que uma criança desenvolve sinais de ataxia, ou seja, andar instável. O teste do gene ATM está disponível e mutações genéticas podem ser identificadas em cerca de 90% das pessoas com AT. Os testes a seguir podem ser mais úteis para determinar se alguém tem AT ou outro tipo de ataxia:
Immunoblotting (teste de proteína ATM). Este é o melhor teste para diagnosticar A-T. Quase todos os indivíduos com AT terão quantidades muito baixas ou nenhuma quantidade da proteína produzida pelo gene ATM.
Ensaio de radiossensibilidade. Como as pessoas com AT têm maior sensibilidade à radiação, a remoção de algumas células e o tratamento da amostra com radioterapia podem ajudar a fazer o diagnóstico. Pode levar até 3 meses para obter o resultado deste teste.
Atividade ATM quinase. Este teste analisa o nível de atividade da proteína produzida pelo gene ATM. Pouca ou nenhuma atividade significa que provavelmente há uma mutação no gene ATM.
Como a ataxia telangiectasia é tratada?
O tratamento da ataxia-telangiectasia (A-T) é voltado para a prevenção e controle dos sintomas. Os tratamentos comuns incluem o combate a infecções respiratórias e o controle da propagação e da gravidade dos vasos sanguíneos dilatados.
Remédios caseiros e estilo de vida
Uma pessoa com AT deve ficar longe do sol, pois a luz solar direta causa agravamento dos vasos sanguíneos alargados e dilatados nas áreas expostas (telangiectasia).
As terapias nutricionais estão sendo analisadas por seu potencial na redução dos sintomas associados à AT, incluindo deficiências nutricionais e disfunções do sistema imunológico.
Um suplemento nutricional específico, o mio-inositol (também chamado inositol), foi analisado em relação ao seu impacto no controle do açúcar no sangue e na sensibilidade à insulina. O inositol é atualmente usado no tratamento de distúrbios metabólicos como diabetes.
O diabetes é um distúrbio comum que ocorre concomitantemente em pessoas com AT. O inositol pode ser útil para restabelecer o equilíbrio em pessoas com AT que têm diabetes tipo 2 ou diabetes resistente à insulina.
As infecções respiratórias podem tornar ainda mais difícil a desobstrução das vias respiratórias. A drenagem postural é um remédio caseiro que pode ajudar.
A drenagem postural ocorre quando você coloca a cabeça em um nível mais baixo do que o resto do corpo para que os brônquios e os pulmões possam drenar. Você pode fazer isso deitando-se de costas, dobrando os joelhos, colocando um travesseiro sob os joelhos e descansando até sentir alívio.
Terapia com vitamina E
A vitamina E é um antioxidante que protege as células contra os danos dos radicais livres causados ​​por coisas como toxinas ambientais, fumaça e poluição. Na AT, as células de uma pessoa estão sob maior estresse oxidativo. Para pessoas com AT, a vitamina E pode ser usada para proporcionar alívio temporário dos sintomas.
As prescrições de AT variam amplamente, dependendo dos sintomas a serem tratados. As prescrições para AT são usadas off-label, o que significa que não há medicamento aprovado para o tratamento de AT.
As prescrições off-label incluem certos medicamentos antiparkinsonianos e antiepilépticos. A pesquisa sobre sua utilidade no tratamento de sintomas é limitada devido ao pequeno tamanho das amostras.
O sulfato de amantadina é um exemplo. Pode ajudar no tratamento de sintomas motores (problemas de movimento) em AT. Um estudo com 17 crianças tratadas com sulfato de amantadina descobriu que mais de 76% dos pacientes tiveram pelo menos 20% de melhora dos sintomas após oito semanas.7
Outros exemplos incluem:
- Baclofeno para espasmos musculares ou cãibras relacionados à ataxia
- Clonazepam ou Neurontin (gabapentina) e Lyrica (pregabalina) para tonturas e vertigens, tremores e tremores de repouso
- Prozac (fluoxetina) para falar e engolir, e para rir e chorar descontrolados
A metformina reduz os níveis de açúcar no sangue (agindo como um agente anti-hiperglicêmico). É recomendado como terapia de primeira linha para diabetes tipo 2, que pode ser uma complicação associada à convivência com AT.
Valium: Valium (diazepam) pode ser usado para aliviar os sintomas de fala arrastada e contrações musculares involuntárias.
Antibióticos: Antibióticos podem ser usados ​​para tratar infecções respiratórias comuns em pessoas com AT.
Os pesquisadores estão trabalhando em ensaios clínicos para investigar como os seguintes medicamentos que aumentam o sistema imunológico podem ajudar a tratar problemas relacionados ao sistema imunológico associados à AT. Até o momento, nenhum foi aprovado no tratamento de sintomas específicos de AT ou de AT.
- Levamisol: Este medicamento experimental contra o câncer foi retirado do mercado dos EUA em 2000 devido a efeitos colaterais adversos.
- Interleucina-2: Este medicamento regula a atividade dos glóbulos brancos envolvidos na resposta imunológica.
- Intron (interferon): Este medicamento interfere no ambiente do sistema imunológico de tal forma que sinaliza atividade antiviral. É aprovado pela FDA para o tratamento de certos tipos de câncer e hepatite B.
- Agentes quimioterápicos (por exemplo, ciclofosfamida): Estes suprimem o sistema imunológico.
- Antilirium (fisostigmina): Este medicamento atua no sistema nervoso para alterar os sinais entre os nervos e os músculos.
Cirurgias e procedimentos orientados por especialistas
A A-T pode causar dificuldades para beber, mastigar e engolir, e os tremores podem tornar particularmente desafiador segurar utensílios e comer. Os tratamentos para esses problemas devem ser orientados por um fonoaudiólogo.
Os nutricionistas também podem ajudar com mudanças específicas, como aumentar as calorias e discutir os benefícios e desvantagens de certos suplementos alimentares.
Para prevenir deficiências nutricionais e aspiração, um tubo gastronômico (tubo G) pode ser inserido através da pele do abdômen até o estômago. Com a colocação precoce, a suplementação nutricional permite o crescimento, melhora a resistência e diminui o risco de danos pulmonares por aspiração.6
Os tubos G são recomendados nas seguintes situações:
- Uma criança não consegue comer o suficiente para crescer.
- Uma pessoa de qualquer idade não consegue comer o suficiente para manter o peso.
- A aspiração é problemática.
- As refeições são estressantes ou muito longas, interferindo em outras atividades.
Terapia Física e Ocupacional
A fisioterapia pode ser usada para ajudar na força muscular e prevenir o enrijecimento e encurtamento dos membros.
A fisioterapia, assim como a fonoaudiologia e a terapia ocupacional, podem ser úteis na manutenção de determinadas funções, mas não podem prevenir seu eventual declínio progressivo
A deterioração neurológica eventualmente leva à necessidade de usar uma cadeira de rodas e outros dispositivos adaptativos. Crianças e adolescentes podem precisar de equipamentos adaptativos para frequentar a escola.
Diz-se que o aconselhamento genético é potencialmente benéfico para as pessoas com AT e suas famílias. Pode fornecer educação ao paciente e aos familiares sobre a possibilidade e as possíveis consequências dos testes genéticos para parentes de A-T, incluindo irmãos. O aconselhamento genético também pode ser útil para famílias que procuram apoio na interpretação dos resultados.
Como prevenir a ataxia telangiectasia?
Como a ataxia telangiectasia é resultado de uma mutação genética, não há como prevenir sua ocorrência. Você pode tomar medidas para reduzir o risco de ter um filho com uma doença genética, evitando fumar e evitar a exposição a produtos químicos. Se você planeja engravidar, converse com seu médico sobre testes genéticos para entender o risco de ter um filho com uma doença genética como ataxia-telangiectasia.