2019 노벨상: 생리의학상 3분 정리
2019년 노벨생리의학상에 '산소 농도에 따라 세포가 어떻게 반응하고 적응하는지에 대한 발견'한 3명의 학자가 선정됐다.
이들은 빈혈, 암질환 등 질병에 새로운 치료방향을 제시한다는 공로를 인정받았다. 다소 이해하기 어려울 수 있는 노벨생리의학상의 주제 '산소 농도에 따른 세포 반응'을 알기 쉽게 정리했다. 산소와 세포의 관계를 설명한 3명의 수상자 윌리엄 케일린 미국 하버드대 교수, 피터 랫클리프 영국 옥스퍼드대 교수, 그리고 그레그 세멘자 미국 존스홉킨스대 교수 스웨덴 카롤린스카 노벨위원회는 7일 2019년 노벨생리의학상 수상자로 윌리엄 케일린 미국 하버드대 교수, 그레그 세멘자 미국 존스홉킨스대 교수, 그리고 피터 랫클리프 영국 옥스퍼드대 교수를 호명했다. 위원회는 "산소의 근본적 중요성은 수 세기 동안 이해됐지만, 세포가 산소 농도의 변화에 어떻게 적응하는지는 오랫동안 알려지지 않았다"며 "이들의 발견은 빈혈뿐 아니라 암 치료로 이어지고 있다"고 말했다. 먼 세상 이야기 아니다 이번 발견은 멀게 느껴질 수 있지만 사실 일상생활 전반에 영향을 줄 수 있는 '실용적인' 연구다. 인간 몸이 항상 겪고 있는 변화를 더 깊게 이해하도록 돕기 때문이다. 당장 운동하거나 높은 곳을 올라갈 때만 생각해봐도 알 수 있다. 인간은 산소를 이용해 음식을 에너지로 변환한다. 그리고 산소의 농도는 세포 신진대사에 영향을 준다. 높은 곳에 올라가거나 운동을 할 때는 산소 농도가 떨어지고 신진대사도 영향을 받는다. 우리 몸은 산소 농도 변화로 작게는 구토, 두통, 심하면 저산소증에 걸릴 수 있다. 따라서 산소 농도가 달라질 때 우리 세포가 신진대사에 어떻게 적응하는지를 이해하는 것은 이와 관련된 질병을 이해하는 데 도움이 된다. 빈혈, 암 등 질병 치료에도 도움 산소의 양과 연관성을 갖는 질환으로는 빈혈, 암 등이 있다. 빈혈, 일부 암 등이 산소의 양과 관련해 유발된다는 연구 결과는 20세기부터 있었다. 하지만 그 과정이 어떻게 산소에 의해 제어되는지는 늘 의문이었다. 노벨상 수상진은 이와 관련해 구체적인 현상을 밝혀냈다. HIF-1a, 폰 힙펠-린도우병(VHL), EPO 세 수상자는 산소 농도에 따라 세포가 어떻게 반응하는지를 알아내기 위해 각각 EPO, HIF-1a, VHL를 연구했다. 이 세 가지를 이해하면 이번 연구가 어떤 의미가 있는지, 왜 노벨상을 수상했는지 알 수 있다. 에리스로포이에틴(EPO)은 호르몬 적혈구 생성 생성 인자다. 산소가 부족하면 인체는 EPO를 발생시켜 산소를 운반하는 적혈구를 증가시킨다. 이는 20세기 초에 발견된 사실이지만 이 과정이 구체적으로 산소에 의해 어떻게 제어되는지는 의문이었다. 세멘자 교수는 EPO 발생 과정에 특정 DNA가 매개체로서 존재한다는 사실을 밝혀냈다. 그리고 배양된 간세포에서 그 DNA를 식별해 산소-의존적 방식으로 결합하는 단백질 복합체를 발견했다. 그는 이 복합체를 저산소증 유발인자(hypoxia-inducible factor; HIF)라고 불렀다. 쉽게 말해 산소에 반응하는 세포의 구성요소를 발견한 것이다. HIF는 HIF-1α와 ARNT라는 DNA-결합 단백질로 구성됐다. 세멘자 교수가 HIF를 발견할 동안 래트클리프 교수는 EPO 유전자의 산소 의존적 조절을 연구하며, EPO가 인간 내 거의 모든 조직에 존재한다는 사실을 밝혀냈다 HIF 메커니즘이 간세포뿐만 아니라 다른 세포 유형에서도 기능한다는 사실을 보여주는 중요한 발견이었다. 두 연구자의 연구는 서로의 발견에 퍼즐처럼 맞추어져 산소에 반응하는 세포에는 어떤 추가 요소가 있는지, 어떻게 작동하는지 등에 대한 실마리를 제공했다. VHL이 여기서? 케일린 교수가 기능성 VHL 유전자가 결여된 암세포들이 비정상적으로 높은 수준의 저산소증-조절 유전자를 발현시킨다는 사실을 밝혀낸 것은 예상치 못한 수확이었다. 이는 VHL 유전자가 저산소증에 대한 반응 조절에 관여한다는 것을 보여준 중요한 단서다. 그 이유는 HIF-1a가 산소량에 따라 어떻게 분해되는지를 밝혀줬기 때문이다. HIF-1a는 산소 수준이 낮으면 분해되지 않고 정상적인 산소에서 단배질분해효소복합체인 프로테아좀(proteasome)이라는 세포 기구를 통해 분해된다고 알려졌다. 문제는 이 과정에서 '유비퀴틴'이라는 작은 펩티드가 HIF-1a 단백질에 첨가되면서 분해를 돕는데 산소량이 그 결합 과정에 누가, 어떻게 영향을 끼치는지가 밝혀지지 않았다. 케일린 교수의 발견은 VHL 유전자가 유비퀴틴의 HIF-1a 분해 과정에 관여한다는 사실의 실마리가 됐다. 레트클리프 교수팀은 이후 VHL이 물리적으로 HIF-1α와 상호 작용할 수 있으며, 정상적인 산소 수준에서 분해가 필요하다는 사실을 입증했다. 산소 감지는 어떻게? 이제 VHL와 HIF-1a가 결합할 때 산소 수준에 따라 어떤 변화가 생기는지는 알았다. 하지만 여전히 단백질이 어떤 방식으로 산소를 감지하고 반응하는지는 의문이었다. 연구진은 HIF-a 단백질 어딘가에 산소-감지를 돕는 영역이 있을 거라는 가정 아래 연구를 진행했다. 그리고 2001년 산소-감지 효소 '프롤릴 하이드록실리아제'를 발견하고 이 효소가 어떻게 분해를 조절하는지까지 알아냈다. 한마디로 다시 정리하자면 EPO를 통해 발견한 HIF와 우연히 같은 시기에 연구된 VHL 연구가 서로의 실마리가 되어 '산소 농도에 따라 세포가 어떻게 반응하는가'에 대한 폭넓은 이해를 제공한 것이다. 나와 무슨 상관일까 산소 감지 과정과 기능에 대한 이해는 우리를 많은 질병으로부터 해방해줄 수 있다. 우리가 먹고, 뛰고, 숨 쉬며 겪는 면역체계, 생리기능, 혈관 생성 등의 변화가 기본적으로 모두 산소 메커니즘을 통해 조절되기 때문이다. 이 산소 감지에 대한 이해를 바탕으로 이를 활성화하거나 차단할 수 있는 약물을 개발한다면 산소량에 따라 발생하는 빈혈과 암과 같은 질병 치료에 획기적인 도움을 줄 수 있다. 한편, 노벨상은 7일 발표된 노벨생리의학상을 시작으로 8일 물리학상, 9일 화학상, 10일 문학상, 11일 평화상, 14일 경제학상을 발표할 예정이다.