Durante estos veinte años escribió y publicó sus principales obras: el Discurso del método, con la Dióptrica, los Meteoros y la Geometría, en 1637, las Meditaciones metafísicas, en 1641 (en 1647 se publicó la traducción francesa del duque de Luynes, revisada por Descartes), los Principios de la filosofía en 1644 (en latín primero, y luego, en 1647, en francés); el Tratado de las pasiones humanas, en 1650.Su nombre fue pronto celebérrimo y su persona y su doctrina pronto fueron combatidas. Uno de los adeptos del cartesianismo, Leroy, empezó a exponer en la Universidad de Utrecht los principios de la filosofía nueva. Protestaron violentos los peripatéticos, y emprendieron una cruzada contra Descartes. El rector Voetius acusó a Descartes de ateísmo y de calumnia. Los magistrados intervinieron, mandando quemar por el verdugo los libros que contenían la nefanda doctrina. La intervención del embajador de Francia logró detener el proceso. 