Un « traitement de texte » prometteur pour modifier les génomes
Une équipe américaine a développé une macromolécule potentiellement capable de mieux cibler des maladies génétiques tout en réduisant des altérations accidentelles.
Représentation de la double hélice ADN. AFP La génétique n’en finit pas de raffiner ses outils d’édition du génome, une expression qui désigne la capacité d’inactiver des gènes, de les remplacer ou de les réparer en modifiant la suite des « lettres » – les bases A, T, C et G – qui portent l’information contenue dans l’ADN. La révolution qu’a représentée Crispr-Cas9, un système découvert en 2012 permettant de réaliser ces opérations de façon facile et peu onéreuse, a pu laisser penser que la maîtrise totale des gènes était advenue. En réalité, la technique est encore très imparfaite : la brisure de l’ADN et les mécanismes de réparation sur lesquels elle repose peuvent manquer de précision et engendrer des effets indésirables, comme des insertions et des pertes de matériel génétique sur le site ciblé, ou des modifications hors cible. Et elle ne fonctionne pas dans tous les types cellulaires. Au total, bien peu des quelque 75 000 mutations génétiques connues impliquées dans des maladies peuvent en pratique être corrigées. Nouvel outil Un article publié dans Nature, lundi 21 octobre, présente une technique potentiellement capable de réparer 89 % de ces variants génétiques délétères. Une équipe dirigée par David Liu (Broad Institute, à Cambridge, Massachusetts) y décrit un nouvel outil, baptisé « prime editing » – prime signifiant « premier », « principal » ou encore « excellent », mais aussi « amorcer une réaction ». L’équipe de David Liu avait déjà proposé en 2016 des éditeurs de bases, pouvant induire des mutations ponctuelles – des transitions remplaçant C par T ou G par A, et inversement – sans briser les deux brins constituant la double hélice d’ADN. Mais ils restaient incapables d’effectuer l’ensemble des douze permutations possibles, comme convertir une paire de bases T-A en A-T, une opération qui serait nécessaire pour corriger une des causes les plus fréquentes de la drépanocytose. Le prime editor mis au point par Liu et son postdoctorant Andrew Anzalone surmonte ces limitations et fait plus encore. Les chercheurs ont combiné une enzyme, Cas9, avec une seconde enzyme appelée « transcriptase inverse ». La machine moléculaire qui en résulte, quand elle est couplée à un guide fait d’ARN (une molécule complémentaire de l’ADN ciblé), peut à la fois rechercher un site spécifique sur l’ADN et fabriquer la nouvelle information génétique qui prendra la place de la séquence visée. Et tout cela sans pratiquer une cassure des deux brins de la molécule d’ADN, ce qui réduit grandement les risques de réparation fautive.