L’histoire multimillénaire d’un cancer contagieux
Ce cancer se développe à partir de cellules tumorales qui se transmettent lors du coït, comme une infection sexuellement transmissible.
C’est l’histoire d’un cancer hors normes, celui d’une tumeur qui se transmet chez le chien à la façon d’une maladie transmissible au cours du coït. Son nom : tumeur vénérienne transmissible canine (CTVT, pour canine transmissible ventral tumour, en anglais). Egalement connu sous le nom de sarcome de Sticker en médecine vétérinaire, ce cancer constitue une entité biologique originale dans la mesure où il se développe à partir de cellules tumorales qui se comportent comme des parasites. En effet, ce sont les cellules tumorales elles-mêmes qui, une fois transférées à un nouvel hôte dans lequel elles se multiplient, provoquent l’apparition du cancer. La tumeur n’est donc pas la conséquence du transfert par voie sexuelle d’un virus oncogène qui transformerait des cellules saines de l’hôte en cellules cancéreuses. Le CTVT se transmet donc entre chiens via un transfert direct de cellules vivantes cancéreuses qui s’implantent sur un nouvel hôte.* Un cancer qui échappe au système immunitaire Il apparaît que ce cancer, véritable greffe de cellules cancéreuses étrangères, contourne les défenses immunitaires, tout au moins au début de son développement chez un nouvel hôte. En effet, à ce stade, les cellules tumorales du CTVT n’expriment que très faiblement à leur surface certains motifs permettant au système immunitaire de les reconnaître comme étrangers à l’organisme et de les attaquer. La faible expression de ces motifs (molécules du complexe majeur d’histocompatibilité ou CMH) sur les cellules cancéreuses empêche donc le rejet de la tumeur. Le CTVT est apparu dans les cellules chez un chien ayant vécu il y a plusieurs milliers d’années. Les cellules tumorales n’ont pas disparu avec la mort de leur premier hôte mais lui ont survécu. Ce cancer ne s’est donc pas limité à un seul individu. La lignée cellulaire tumorale de ce premier hôte a réussi à se transmettre par voie sexuelle à un autre chien, se comportant donc comme un agent infectieux. Du fait de ce mode de transmission, ces cellules cancéreuses vivantes ont défié le temps et se sont développées dans de nouveaux hôtes. Elles ont évolué et ont réussi, tel un organisme parasite asexué, à se diffuser dans l’ensemble des populations sauvages canines à travers le monde. Des cas de CTVT ont ainsi été observés chez des chiens sur tous les continents, à l’exception de l’Antarctique. Tumeur sexuellement transmissible La tumeur siège généralement sur les organes génitaux externes du chien. En forme de « chou-fleur » ou de masse pendante (forme pédiculée), la masse tumorale a une consistance friable et saigne facilement. Chez le mâle, elle est le plus souvent située à la base du pénis (bulbus glandis), plus rarement sur le corps du pénis (pars longa glandis), le gland ou dans la région du prépuce. Chez la femelle, la tumeur siège le plus fréquemment sur le vestibule (à l’entrée du vagin), parfois au niveau de l’orifice de l’urètre ou au niveau des lèvres où elle fait saillie. Les cellules tumorales passent d’un chien à l’autre lors des accouplements. Elles sont transmises à la faveur d’un coït qui peut durer jusqu’à 30 minutes et durant lequel le pénis est bloqué dans le vagin. Le coït canin entraîne des abrasions génitales ainsi qu’un saignement de la muqueuse du pénis et du vagin, ce qui favorise la transmission des cellules tumorales. Par ailleurs, la tumeur bien que de consistance ferme, est assez friable et saigne facilement au contact, ce qui facilite également la transmission des cellules cancéreuses lors du coït. Des cas de transmission via les muqueuses orale, nasale, anale, oculaire (conjonctive) ou encore la peau, ont cependant été décrits, ce qui montre que le CTVT ne se transmet pas exclusivement par voie vénérienne, mais parfois via le léchage, l’inhalation, la mise bas (parturition) Le cancer le plus ancien et le plus prolifique connu dans la nature La tumeur vénérienne transmissible canine a pour la première fois été décrite en 1810 par un vétérinaire londonien. De nos jours, la fréquence du CTVT dans la population canine se situe entre 1 % et 10 % dans la plupart des pays d’Amérique du sud et centrale, de même que dans certains pays d’Afrique et d’Asie. Elle dépasse rarement les 10 %. Le CTVT est endémique dans au moins 90 pays à travers le monde, notamment en région tropicale ou subtropicale (Amérique du sud, Afrique, Asie). Aux Bahamas, au Japon et en Inde, ce cancer représente la tumeur du chien la plus fréquente. Généralement transmis entre individus sexuellement matures et en période d’activité reproductrice, ce cancer atteint des chiens errants. Dans les pays occidentaux, grâce au contrôle de ces animaux, le CTVT a largement disparu. On sait que ce cancer était présent avant 1910 en France, en Allemagne et au Royaume-Uni. L’équipe internationale conduite par Elizabeth Murchinson de l’université de Cambridge (Royaume-Uni) a élaboré l’arbre génétique généalogique du CTVT, sorte d’ « horloge moléculaire » des mutations acquises au cours du temps. Les données de son histoire phylogénétique sont rapportées dans un article publié en août 2019 dans la revue Science. Les généticiens moléculaires ont étudié différentes lignées tumorales de CTVT en analysant les mutations présentes dans le génome* de 546 tumeurs provenant de tous les continents. L’ADN tumoral a ensuite été comparé au génome de 495 chiens sains. Cartographie temporelle de l’évolution génétique Au cours de sa longue histoire, le CTVT a accumulé de nombreuses mutations. Son génome peut donc être considéré comme le dépositaire vivant de modifications génétiques intervenues pendant plusieurs millénaires et sur plusieurs continents. Même si certaines mutations ne se traduisent pas par un changement fonctionnel et peuvent donc être considérées comme « neutres », d’autres ont un impact en termes de prolifération et de survie des cellules cancéreuses. Ces dernières sont appelées des mutations « motrices » (driver mutations) car elles favorisent la croissance tumorale. Les généticiens moléculaires sont parvenus à dresser un arbre phylogénétique montrant, au fil du temps, les relations de parenté entre des cellules tumorales d’origine géographique différente. Les chercheurs ont ainsi pu retracer l’histoire de ce cancer et sa diffusion à l’échelle mondiale. Les résultats montrent que les premières cellules cancéreuses du CTVT sont apparues chez un chien il y a entre 4000 et 8000 ans, probablement dans les steppes du centre ou du nord de l’Asie. Selon les chercheurs, ce cancer serait resté dans ces régions pendant une période de 2000 à 6000 ans. Il aurait quitté sa région d’origine il y a moins de 2000 ans pour diffuser dans toute l’Asie et en Europe. Via la colonisation, le CTVT aurait ensuite gagné le continent américain il y a environ 500 ans. Probablement l’Amérique centrale dans un premier temps, puis les continents nord et sud américain. Le CTVT a ainsi connu une expansion globale rapide au cours des 500 dernières années, probablement liée à l’intensification du trafic maritime mondial qui reliait les divers continents. Un cancer voyageur Selon les chercheurs, il y a environ 300 ans, cette lignée cellulaire tumorale aurait quitté le contient américain pour atteindre l’Afrique à au moins cinq occasions. Ceci aurait entraîné la réintroduction de la maladie en Europe et en Asie. Dans le même temps, une seconde lignée cellulaire tumorale aurait quitté l’Asie ou l’Europe pour gagner l’Australie et la région Pacifique. Cette autre lignée aurait également gagné Amérique du Nord et atteint l’Afrique à deux reprises. Tout ceci explique que le CTVT soit présent dans les populations canines de tous les continents depuis environ une centaine d’années. Ce cancer se développe généralement à l’intérieur de l’appareil génital, mais siège parfois sur les organes génitaux externes. Les tumeurs sont alors exposées à la lumière solaire et donc aux rayons ultraviolets (UV), dont l’importance varie selon les latitudes. L’analyse génétique a montré que le nombre de mutations causées par l’exposition au rayonnement UV est corrélé à la latitude de la région d’origine des tumeurs analysées. Cette signature génétique particulière a ainsi été détectée à une fréquence considérablement plus élevée dans le génome de tumeurs canines issues de l’Ile Maurice que parmi celles provenant de Russie. Signatures génétiques particulières Au sein de l’ADN composé des lettres (nucléotides) A, T, G, C, les chercheurs ont détecté une mutation très particulière. Celle-ci a pour conséquence de modifier la lettre C en T. Lorsque l’enchaînement des nucléotides est GTCCA, celui-ci devient GTTCA. Cette seconde signature génétique ne correspond à aucun profil mutationnel connu. Les biologistes ont déterminé que cette mutation était très présente il y a environ 2000 ans, avant de brusquement disparaître. Selon les chercheurs, cette signature génétique pourrait avoir été provoquée par un agent mutagène environnemental. Autrement dit, il est possible qu’à cette époque une substance toxique présente dans l’environnement ait provoqué ce type de mutation dans l’ADN tumoral. Cette mutation n’a été détectée chez aucun des 495 chiens sains analysés. Autre possibilité : cette mutation aurait pu résulter de l’application par les populations locales d’une substance toxique destinée à soigner la tumeur des chiens. Le CTVT renferme un nombre de mutations génétiques bien plus élevé que les cancers humains, même ceux qui comportent une charge mutationnelle élevée. Si les chercheurs ont identifié la survenue de mutations motrices ayant un fort impact sur la progression tumorale à une époque précoce de l’histoire de ce cancer, ils ont en revanche noté qu’au fil du temps, ces mutations se sont faites plus rares. Il apparaît donc que l’évolution du CTVT a surtout été marquée par l’acquisition de mutations neutres, sans impact notable sur sa prolifération ou sa survie. Cette « dérive génétique neutre » semble ainsi être la force qui s’est imposée durant la longue évolution de ce cancer. Le nombre très élevé de mutations présentes dans le génome du CTVT n’est que le reflet de son très grand âge. Rémission complète sous traitement Le CTVT est traité avec succès depuis les années 1980 par des injections intraveineuses de vincristine, un anticancéreux. On observe alors entre 80 % et 100 % de rémissions complètes. Preuve que les mutations accumulées ne semblent pas avoir conféré un avantage en termes de survie de la tumeur, ce cancer n’a toujours pas développé de mutations associées à une résistance à ce médicament. Certes, le CTVT est composé de cellules cancéreuses mais celles-ci se comportent plus en parasites qu’en cellules agressives et invasives. D’ailleurs, ce cancer ne forme que rarement des métastases (dans 0% à 5% des cas). Sous traitement, la plupart des tumeurs régressent en quelques mois, laissant les chiens immunisés, sans risque de transmettre la maladie. Et les chercheurs de conclure que faute d’acquérir de nouvelles mutations avantageuses pour sa survie et de n’évoluer qu’en accumulant des mutations neutres, le CTVT pourrait bien un jour totalement disparaître de la surface du globe. Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, sur Facebook) Toute reproduction interdite. Toutes les informations reproduites sur cette page sont protégées par des droits de propriété intellectuelle. * Plus précisément dans l’exome, les régions du génome codant pour les protéines. ** A ce jour, on dénombre huit types de cancers transmissibles dans la nature. Parmi ceux-ci, l’un affecte un vertébré : le diable de Tasmanie, alors que les autres affectent des mollusques. Le diable de Tasmanie, le plus grand marsupial au monde, est atteint d’une tumeur faciale transmissible. Appelée en anglais DFTD (Devil Facial Tumour Disease), celle-ci a décimé 90 % de ces animaux en Australie. Elle se présente sous la forme des tumeurs ulcérées de la face et de la gueule. Comme le CTVT, le DFTD n’est pas provoqué par un virus mais par la transmission de cellules cancéreuses au cours de morsures et de combats entre animaux. Cette espèce étant connue pour sa grande agressivité, la répétition des rixes augmente la transmission du cancer. A la différence du CTVT, les cellules cancéreuses du DFTD n’expriment pas ou très peu les molécules CMH tout au long du processus cancéreux. Ce cancer métastase fréquemment, entraînant la mort dans un délai de 6 à 9 mois après la survenue des premières lésions. Quant à la tumeur transmissible chez les mollusques, il s’agit de la néoplasie disséminée (ou néoplasie hémocytaire) qui affecte les bivalves qui tiennent leur nom du fait que leur corps est muni d’une coquille composée de deux valves articulée. Chez quatre espèces de bivalves, ce cancer est caractérisé comme dans une leucémie, par une prolifération dans de cellules cancéreuses le liquide circulatoire (hémolymphe). Celles-ci envahissent progressivement les organes. Ce cancer affecte Mya arenaria, grand bivalve présent sur l’Ile du Prince Edward (Canada), la moule Mytilus trossulus récoltée au large de la Colombie-Britannique (Canada), la palourde jaune (Polititapes aureus) de Galice (Espagne) et Ceratoderma edule, une coque commune de la péninsule Ibérique. Pour en savoir plus : Baez-Ortega A, Gori K, Strakova A, et al. Somatic evolution and global expansion of an ancient transmissible cancer lineage. Science. 2019 Aug 2;365(6452). pii: eaau9923. doi: 10.1126/science.aau9923 Fassati A. What a dog transmissible tumor can teach us about cancer regression. Mol Cell Oncol. 2018 Aug 6;5(4):e1472059. doi: 10.1080/23723556.2018.1472059 Fonclara E, Goullet P. Un cas de tumeur vénérienne transmissible canine chez un jeune chien. Le Point Vétérinaire. 2017 Jul-Aug;377:12-5. Strakova A, Murchison EP. The changing global distribution and prevalence of canine transmissible venereal tumour. 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