b'\n_START_ARTICLE_\nL\xc4\x97tin\xc4\x97 mieloleukemija\n_START_SECTION_\nEpidemiologija\n_START_PARAGRAPH_\nL\xc4\x97tin\xc4\x97 mieloleukemija sudaro apie 20% vis\xc5\xb3 suaugusi\xc5\xb3j\xc5\xb3 laukemijos form\xc5\xb3. Liga galima susirgti bet kuriame am\xc5\xbeiuje, ta\xc4\x8diau da\xc5\xbeniausiai ji nustatoma nuo 40 iki 70 met\xc5\xb3, am\xc5\xbeiaus mediana diagnoz\xc4\x97s metu yra 65 metai. Sergamumas Europoje siekia 1-2/100000 gyventoj\xc5\xb3 per metus, ta\xc4\x8diau ligotumas nuolat did\xc4\x97ja, kadangi pacientai d\xc4\x97l efektyvaus gydymo i\xc5\xa1gyvena vis ilgiau . Per metus mir\xc5\xa1ta apie 1\xe2\x80\x931,5% LML ligoni\xc5\xb3._NEWLINE_Lietuvoje LML per metus diagnozuojama ma\xc5\xbedaug 40 nauj\xc5\xb3 l\xc4\x97tin\xc4\x97s mieloleukemijos atvej\xc5\xb3, 25% diagnoz\xc4\x97s metu yra 70\xe2\x80\x9380 met\xc5\xb3 am\xc5\xbeiaus.\n_START_SECTION_\nPrie\xc5\xbeastys\n_START_PARAGRAPH_\nNors ligos mechanizmai (patogenez\xc4\x97) jau pakankamai gerai i\xc5\xa1siai\xc5\xa1kinti, kas j\xc4\x85 sukelia, n\xc4\x97ra \xc5\xbeinoma, Yra duomen\xc5\xb3 apie padid\xc4\x97jusi\xc4\x85 rizik\xc4\x85 po jonizuojan\xc4\x8dios spinduliuot\xc4\x97s poveikio, taip pat po ilgo kontakto su benzenu. Nustatytas \xc5\xbeenklus sergamumo padid\xc4\x97jimas Japonijoje po Hirosimos ir Nagasakio atominio bombardavimo.\n_START_SECTION_\nPatogenez\xc4\x97\n_START_PARAGRAPH_\nLigos prie\xc5\xbeastis yra nekontroliuojamas kamienin\xc4\x97s kraujo l\xc4\x85stel\xc4\x97s dalijimasis d\xc4\x97l sutrikusio signalo perdavimo l\xc4\x85stel\xc4\x97je. Beveik visais atvejais nustatoma Filadelfijos chromosoma (translokacija t(9;22)(q34;q11)): d\xc4\x97l klaidos dalijantis l\xc4\x85stelei 9 ir 22 chromosoma apsikei\xc4\x8dia fragmentais (BCR i\xc5\xa1 22 ir ABL i\xc5\xa1 9 chromosomos), d\xc4\x97l to i\xc5\xa1 \xc5\xa1i\xc5\xb3 fragment\xc5\xb3 22 chromosomoje susidaro naujas BCR/ABL genas, o 9 chromosomoje ABL/BCR genas. Filadelfijos chromosoma citogenetikoje vadinama d\xc4\x97l \xc5\xa1io apsikeitimo fragmentais sutrump\xc4\x97jusi 22 chromosoma._NEWLINE_ABL genas koduoja ferment\xc4\x85 tirozinkinaz\xc4\x99, kuris reguliuoja l\xc4\x85stel\xc4\x97s dalijim\xc4\x85si. Normaliomis s\xc4\x85lygomis \xc5\xa1io geno aktyvumas kinta ir gali b\xc5\xabti reguliuojamas. Susijungus ABL ir BCR gen\xc5\xb3 atkarpoms susiformav\xc4\x99s BCR/ABL genas yra nuolat aktyvus, tod\xc4\x97l kamienin\xc4\x97s kraujo l\xc4\x85stel\xc4\x97s nuo tam tikro brendimo laipsnio pradeda nekontroliuojamai daugintis, j\xc5\xb3 proliferacija nebegali b\xc5\xabti reguliuojama normaliais fiziologiniais mechanizmais. BCR/ABL geno koduojamas baltymas nuolat sintetinamas, jis aktyvina eil\xc4\x99 intral\xc4\x85stelini\xc5\xb3 protein\xc5\xb3, kurie reguliuoja l\xc4\x85stel\xc4\x97s cikl\xc4\x85. Tuo pat metu \xc5\xa1is baltymas slopina DNR pa\xc5\xbeaid\xc5\xb3 reparacij\xc4\x85, tod\xc4\x97l l\xc4\x85stel\xc4\x97se kaupiasi mutacijos: \xc5\xa1iuo rei\xc5\xa1kiniu pagr\xc4\xafsta LML ligos progresija ir per\xc4\x97jimas i\xc5\xa1 vienos ligos faz\xc4\x97s \xc4\xaf kit\xc4\x85, taip pat rizika virsti \xc5\xabmine mielogenine leukemija arba re\xc4\x8diau \xc5\xabmine limfogenine leukemija._NEWLINE_Nedidelei daliai ligoni\xc5\xb3 (iki 15%) Filadelfijos chromosoma nenustatoma, ta\xc4\x8diau beveik visais atvejais randamas patologinis genas BCR/ABL. Chromosomos gali b\xc5\xabti nerandama d\xc4\x97l sud\xc4\x97ting\xc5\xb3 ir kompleksini\xc5\xb3 citogenetini\xc5\xb3 pakitim\xc5\xb3. Ma\xc5\xbedaug 5% atvej\xc5\xb3 nepavyksta nustatyti nei Filadelfijos chromosomos, nei BCR/ABL geno, \xc5\xa1i\xc5\xb3 ligoni\xc5\xb3 prognoz\xc4\x97 yra kur kas blogesn\xc4\x97, j\xc5\xb3 liga nereaguoja \xc4\xaf gydym\xc4\x85 tirozinkinaz\xc4\x97s inhibitoriais.\n_START_SECTION_\nKlasifikacija ir ligos faz\xc4\x97s\n_START_PARAGRAPH_\nPagal ligos nat\xc5\xabrali\xc4\x85 eig\xc4\x85 i\xc5\xa1skiriamos trys faz\xc4\x97s, ta\xc4\x8diau svarbu \xc5\xbeinoti, kad \xc5\xa1is skirstymas atsirado dar iki nauj\xc5\xb3 efektyvi\xc5\xb3 vaist\xc5\xb3\xc2\xa0\xe2\x80\x93 tirozinkinaz\xc4\x97s inhibitori\xc5\xb3 atradimo ir taikymo gydymui. \xc5\xa0iuo metu liga da\xc5\xbeniausiai vaistais kontroliuojama ir labai ilgai i\xc5\xa1lieka l\xc4\x97tin\xc4\x97je faz\xc4\x97je.\n_START_SECTION_\nL\xc4\x97tin\xc4\x97 faz\xc4\x97\n_START_PARAGRAPH_\nJi gali trukti daug met\xc5\xb3, jos metu ligoniai da\xc5\xbeniausiai neturi simptom\xc5\xb3, arba jie labai nei\xc5\xa1reik\xc5\xa1ti. Gali varginti pilvo tempimas d\xc4\x97l blu\xc5\xbenies padid\xc4\x97jimo, anemijos simptomai. Nesubrendusi\xc5\xb3 mieloidini\xc5\xb3 blast\xc5\xb3 skai\xc4\x8dius kraujyje ir kaul\xc5\xb3 \xc4\x8diulpuose yra ma\xc5\xbeiau nei 10%.\n_START_SECTION_\nSimptomai\n_START_PARAGRAPH_\nLiga beveik visada diagnozuojama l\xc4\x97tin\xc4\x97je faz\xc4\x97je, neretai visi\xc5\xa1kai atsitiktinai, d\xc4\x97l kit\xc5\xb3 prie\xc5\xbeas\xc4\x8di\xc5\xb3 atlikus kraujo tyrim\xc4\x85. Nustatoma leukocitoz\xc4\x97, leukocit\xc5\xb3 nuokrypis \xc4\xaf kair\xc4\x99 su daug jaun\xc5\xb3 ir nebrand\xc5\xbei\xc5\xb3 form\xc5\xb3. Pacientai d\xc4\x97l \xc5\xa1i\xc5\xb3 kraujo pakitim\xc5\xb3 da\xc5\xbenai neturi joki\xc5\xb3 skund\xc5\xb3. D\xc4\x97l blu\xc5\xbenies padid\xc4\x97jimo ligoniai gali sk\xc5\xb3stis pilnumo jausmu, skausmu kair\xc4\x97je pilvo pus\xc4\x97je, kartais esant i\xc5\xa1reik\xc5\xa1tai anemijai gali varginti silpnumas, bloga fizinio kr\xc5\xabvio toleracija ir dusulys. Ligai progresuojant gali suma\xc5\xbe\xc4\x97ti k\xc5\xabno mas\xc4\x97, pablog\xc4\x97ti apetitas.\n_START_SECTION_\nGydymas iki taikini\xc5\xb3 terapijos eros\n_START_PARAGRAPH_\nIki 2001 met\xc5\xb3, nuo kuri\xc5\xb3 prad\xc4\x97ta taikyti taikini\xc5\xb3 terapija, LML gydymui buvo skiriama chemoterapija hidroksikarbamidu, imunoterapija interferonu alfa, kai kuriais atvejais taikyta alogenin\xc4\x97 kamienini\xc5\xb3 kraujo l\xc4\x85steli\xc5\xb3 transplantacija. Ligoni\xc5\xb3 i\xc5\xa1gyvenamumas gydant \xc4\xafvairiais metodais siek\xc4\x97 vidutini\xc5\xa1kai 4 metus nuo diagnoz\xc4\x97s nustatymo.\n_START_SECTION_\nGydymas BCR/ABL inhibitoriais\n_START_PARAGRAPH_\nBCR/ABL inhibitoriai revoliucionavo l\xc4\x97tin\xc4\x97s mieloleukemijos gydym\xc4\x85. Oregono universiteto mokslininkas Brian Druker nuo 1993 met\xc5\xb3 tyrin\xc4\x97jo l\xc4\x97tine mieloleukemija sergan\xc4\x8di\xc5\xb3 ligoni\xc5\xb3 l\xc4\x85steles ir ie\xc5\xa1kojo b\xc5\xabd\xc5\xb3, kaip sustabdyti \xc5\xa1i\xc4\x85 lig\xc4\x85. Druker pavyko sudominti \xc5\xa0veicarijos farmacin\xc4\x99 kompanij\xc4\x85 \xe2\x80\x9eCiba-Geigy\xe2\x80\x9c (\xc5\xa1iuo metu Novartis), jis buvo \xc4\xafsitikin\xc4\x99s, kad galima sukurti vaist\xc4\x85, kuris selektyviai blokuot\xc5\xb3 tik patologin\xc4\x99 BCR-ABL tirozinkinaz\xc4\x99. Po ilg\xc5\xb3 tyrim\xc5\xb3 pavyko susintetinti eil\xc4\x99 preparat\xc5\xb3, vienas i\xc5\xa1 kuri\xc5\xb3 pasirod\xc4\x97 es\xc4\x85s efektyvus laboratoriniams gyv\xc5\xabnams. 1999 metais imatinibu (Gleevec) pavadintas preparatas buvo skirtas 31 l\xc4\x97tine mieloleukemija sergan\xc4\x8diam pacientui. Onkologin\xc4\x97se studijose labai geru rezultatu laikomas jau 30\xe2\x80\x9340 proc. ligoni\xc5\xb3 atsakas \xc4\xaf gydym\xc4\x85, ta\xc4\x8diau \xc5\xa1iame tyrime ligos atsakas steb\xc4\x97tas visiems iki vieno, po dvejus metus trukusi\xc5\xb3 oficiali\xc5\xb3 proced\xc5\xabr\xc5\xb3 vaistas pasiek\xc4\x97 pacientus. 2006 metais pasirod\xc4\x97 antros kartos preparatai nilotinibas ir dasatinibas, o 2013 metais\xc2\xa0\xe2\x80\x93 tre\xc4\x8dios kartos vaistas ponatinibas.\n_START_SECTION_\nImatinibas\n_START_PARAGRAPH_\nPirmasis BCR/ABL inhibitorius buvo tirtas didel\xc4\x97s apimties klinikiniame III faz\xc4\x97s IRIS (angl. International Randomized Study of Interferon and STI571) tyrime lyginant j\xc4\xaf su interferono ir citarabino kombinacija. Studija buvo suplanuota kaip palyginamoji, ta\xc4\x8diau jau pirmosios tarpin\xc4\x97s analiz\xc4\x97s metu pasirod\xc4\x97, kad imatinibo grup\xc4\x97je rezultatai kur kas geresni, didesnis remisij\xc5\xb3 da\xc5\xbenis ir gersiau toleruojamas gydymas, tod\xc4\x97l visi pacientai buvo pervesti \xc4\xaf gydymo imatinibu grup\xc4\x99. 2009 metais pateikta ilgalaiki\xc5\xb3 steb\xc4\x97jimo duomen\xc5\xb3 analiz\xc4\x97 parod\xc4\x97, kad po 8 met\xc5\xb3 55% ligoni\xc5\xb3 tebebuvo s\xc4\x97kmingai gydomi imatinibu, 81% pacient\xc5\xb3 buvo be ligos progresijos, ir 93% i\xc5\xa1gyveno.\n_START_SECTION_\nNilotinibas\n_START_PARAGRAPH_\nNilotinibas, antrosios kartos tirozinkinaz\xc4\x97s inhibitorius, in vitro yra stipresnis BCR/ABL ir kit\xc5\xb3 tirozinkinazi\xc5\xb3 inhibitorius negu imatinibas, klinikiniuose tyrimuose jis parod\xc4\x97 \xc5\xa1iek tiek geresn\xc4\xaf efektyvum\xc4\x85 suma\xc5\xbeinant BCR/ABL geno transkript\xc5\xb3 skai\xc4\x8di\xc5\xb3 ir \xc5\xa1iek tiek kitok\xc4\xaf nepageidaujam\xc5\xb3 poveiki\xc5\xb3 spektr\xc4\x85. Nilotinibas taip pat tyrimuose parod\xc4\x97 ger\xc4\x85 efektyvum\xc4\x85 skiriant po gydymo imatinibu atsparios ligos atvejais. Tarptautinis ENEST klinikinis tyrimas lygino dvi nilotinibo dozes (300 ir 400 mg) ir standartin\xc4\xaf gydym\xc4\x85 imatinibu naujai diagnozuota LML sergantiems ligoniams. Rezultatai parod\xc4\x97, kad nilotinibu pasiekiama daugiau MMR, negu imatinibu, taip pat ma\xc5\xbeiau ligos progresavimo \xc4\xaf akceleracijos ir blaastin\xc4\x99 faz\xc4\x99 atvej\xc5\xb3.\n_START_SECTION_\nDasatinibas\n_START_PARAGRAPH_\nDasatinibas yra Antros kartos tirozinkinaz\xc4\x97s inhibitorius. Didel\xc4\x97s apimties II faz\xc4\x97s klinikinis tyrimas DASISION lygino imatinibo ir dasatinibo efektyvum\xc4\x85 pacientams skiriant pirmos eil\xc4\x97s gydymui l\xc4\x97tin\xc4\x97je faz\xc4\x97je. Po 24 m\xc4\x97nesi\xc5\xb3 64% dasatinibu gydom\xc5\xb3 ligoni\xc5\xb3 pasiek\xc4\x97 MMR, tarp gydom\xc5\xb3 imatinib\xc5\xb3 toki\xc5\xb3 buvo 46%. Ligos progresavimas nustatytas 2,3% ligoni\xc5\xb3 dasatinibo grup\xc4\x97je ir 5% ligoni\xc5\xb3 imatinibo grup\xc4\x97je. 2012 metais Amsterdame Europos hematolog\xc5\xb3 kongrese pristatyti tyrimo duomenys po 3 met\xc5\xb3 parod\xc4\x97, kad dasatinibu gydomiems ligoniams da\xc5\xbeniau pasiekta MMR, taip pat tarp j\xc5\xb3 neregistruota n\xc4\x97 vieno ligos akceleracijos ar blastin\xc4\x97s faz\xc4\x97s atvejo. Tarp imatinibu gydyt\xc5\xb3 ligoni\xc5\xb3 ligos per\xc4\x97jimas \xc4\xaf akceleracijos ar blastin\xc4\x99 faz\xc4\x99 nustatytas 3 ligoniams.\n_START_SECTION_\nBosutinibas\n_START_PARAGRAPH_\nBosutinibo efektyvumas patvirtintas BELA klinikiniame tyrime, kurio rezultatai paskelbti 2012 metais. \xc5\xa0is tyrimas nepasiek\xc4\x97 pagrindinio tikslo \xc4\xafrodyti, kad bosutinibas yra efektyvesnis preparatas u\xc5\xbe imatinib\xc4\x85, ta\xc4\x8diau bosutinibas parod\xc4\x97 ne blogesnius rezultatus. Bosutinibo grup\xc4\x97je steb\xc4\x97tas \xc5\xa1ie tiek greitesnis atsakas ir didesnis remisij\xc5\xb3 skai\xc4\x8dius, taip pat ma\xc5\xbeiau ligos progresavimo \xc4\xaf akceleracijos ir blastin\xc4\x99 faz\xc4\x99 atvej\xc5\xb3. BELA tyrimas \xc4\xaftrauk\xc4\x97 ir Lietuvos pacientus.\n_START_SECTION_\nPonatinibas\n_START_PARAGRAPH_\nPonatinibas yra pirmasis tre\xc4\x8dios kartos BCR/ABL ir kit\xc5\xb3 tirozinkinazi\xc5\xb3 inhibitorius. Pirmasis didel\xc4\x97s apimties klinikinis tyrimas EPIC (angl. Evaluation of Ponatinib versus Imatinib in Chronic Myeloid Leukemia) parod\xc4\x97 jo geresn\xc4\xaf efektyvum\xc4\x85 lyginant su imatinibu. Labai svarbus ponatinibo prana\xc5\xa1umas yra geras poveikis l\xc4\x97tinei mieloleukemijai, kuriai nustatyta T315I mutacija: \xc5\xa1i\xc4\x85 mutacij\xc4\x85 turintys ligoniai nereaguoja \xc4\xaf gydym\xc4\x85 kitais tirozinkinaz\xc4\x97s inhibitoriais ir turi kur kas blogesn\xc4\x99 ligos prognoz\xc4\x99. Antros faz\xc4\x97s klinikinis tyrimas PACE parod\xc4\x97, kad ponatinibas labai efekyvus ligoniams, kurie anks\xc4\x8diau gydyti bent dviej\xc5\xb3 r\xc5\xab\xc5\xa1i\xc5\xb3 tirozinkinaz\xc4\x97s inhibitoriais: CCyR pasiektas 46% ligoni\xc5\xb3, o MMR\xc2\xa0\xe2\x80\x93 34%. \xc5\xa0iame tyrime nustatytas da\xc5\xbenas nepageidaujamas ponatinibo poveikis\xc2\xa0\xe2\x80\x93 arterini\xc5\xb3 trombozi\xc5\xb3 rizikos padid\xc4\x97jimas\n_START_SECTION_\nKita\n_START_PARAGRAPH_\nRugs\xc4\x97jo 22 d. yra pasaulin\xc4\x97 l\xc4\x97tin\xc4\x97s mieloleukemijos diena.'