b'\n_START_ARTICLE_\nOncogene\n_START_PARAGRAPH_\nOncogenes s\xc3\xa3o genes relacionados com o aparecimento e crescimento de tumores, malignos ou benignos, e foram descobertos a partir de estudos feitos com retrov\xc3\xadrus. Os tumores surgem quando processos que controlam a divis\xc3\xa3o, localiza\xc3\xa7\xc3\xa3o e mortalidade da c\xc3\xa9lula, falham. A perda do controle desses mecanismos pode estar relacionada a muta\xc3\xa7\xc3\xb5es em tr\xc3\xaas categorias de genes: proto-oncogenes, genes respons\xc3\xa1veis pela sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de vias que regulam o ciclo celular e que, quando mutados ou presentes em muitas c\xc3\xb3pias, se transformam em oncogenes; genes supressores de tumor, que normalmente evitam a desregula\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo, reparam erros de divis\xc3\xa3o e controlam o processo de apoptose e que, quando mutados, perdem essa fun\xc3\xa7\xc3\xa3o; genes que codificam enzimas reparadoras de DNA, que quando mutados promovem instabilidade gen\xc3\xa9tica._NEWLINE_Um proto-oncogene pode se tornar um oncogene por meio de muta\xc3\xa7\xc3\xb5es, de maneira a criar uma prote\xc3\xadna resistente \xc3\xa0 degrada\xc3\xa7\xc3\xa3o ou hiperativa, ou num ponto de controle, de maneira a codificar a prote\xc3\xadna em excesso. Al\xc3\xa9m disso, os proto-oncogenes podem ser amplificados ou ficar sob influ\xc3\xaancia de um novo promotor, translocado de outro locus, e assim codificarem para prote\xc3\xadnas em excesso, contribuindo para a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o e/ou o crescimento de tumores._NEWLINE_O gene RAS (rat sarcoma virus), codifica para a prote\xc3\xadna ras, esp\xc3\xa9cie de prote\xc3\xadna G, e \xc3\xa9 o mais bem estudado gene relacionado ao c\xc3\xa2ncer. Possui 3 tipos: N-ras, localizado no cromossomo 1, H-ras no cromossomo 11 e K-ras no cromossomo 12.  Foi descoberto que sua transforma\xc3\xa7\xc3\xa3o de proto-oncogene para oncogene derivou de uma muta\xc3\xa7\xc3\xa3o pontual que levou a uma substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o de base \xc3\xbanica, resultando na troca de um amino\xc3\xa1cido por outro, nos res\xc3\xadduos 12, 13 ou 61. A muta\xc3\xa7\xc3\xa3o causa problemas na atividade GTP\xc3\xa1sica ou reduz a afinidade da prote\xc3\xadna por GTP e GDP. _NEWLINE_CDK4 \xc3\xa9 um gene que codifica uma enzima membro da fam\xc3\xadlia quinase dependente de ciclina (CDK) e foi originalmente clonado das c\xc3\xa9lulas HeLa. Possui papel importante na progress\xc3\xa3o da fase G1 do ciclo celular. \xc3\x89 transformado em oncogene por uma muta\xc3\xa7\xc3\xa3o pontual em linhagens germinativas ou som\xc3\xa1ticas, trocando uma arginina por ciste\xc3\xadna, ou uma amplifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da regi\xc3\xa3o cromoss\xc3\xb4mica que cont\xc3\xa9m esse proto-oncogene, em linhagens som\xc3\xa1ticas. O produto do gene mutante n\xc3\xa3o \xc3\xa9 mais inibido por INK4A, de maneira a prejudicar o ciclo celular e possivelmente induzir a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o e/ou crescimento de tumores._NEWLINE_O proto-oncogene HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) codifica para a prote\xc3\xadna her2, um receptor de membrana das c\xc3\xa9lulas da mama, que atua no controle do crescimento, divis\xc3\xa3o e reparo celular. Em 25% dos c\xc3\xa2nceres de mama, o gene se encontra amplificado, ou seja, h\xc3\xa1 muitas c\xc3\xb3pias presentes, e ele passa a atuar como um oncogene, j\xc3\xa1 que produz a prote\xc3\xadna em excesso, o que por sua vez desregula o ciclo celular.\n_START_SECTION_\nProto-oncogenes e o ciclo celular\n_START_PARAGRAPH_\nAs diferentes formas de c\xc3\xa2ncer podem ter diversas causas e apresenta\xc3\xa7\xc3\xb5es, mas existem caracter\xc3\xadsticas fundamentais comuns a todas elas, dentre as quais est\xc3\xa3o: manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o da da sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o para a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o celular, evas\xc3\xa3o de supressores de crescimento, resist\xc3\xaancia \xc3\xa0 morte celular, imortalidade replicativa, indu\xc3\xa7\xc3\xa3o de angiog\xc3\xaanese e ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o da invas\xc3\xa3o e met\xc3\xa1stase  Quando se observa este conjunto de caracter\xc3\xadsticas, \xc3\xa9 poss\xc3\xadvel ver que o c\xc3\xa2ncer envolve a quebra da harmonia entre as c\xc3\xa9lulas de um organismo ._NEWLINE_No funcionamento normal do organismo, o fitness do organismo \xc3\xa9 priorizado em detrimento do crescimento e reprodu\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas individuais . Para garantir isso, o controle do ciclo celular \xc3\xa9 essencial. Deste modo, o que ocorre no c\xc3\xa2ncer envolve uma perda desse controle, permitindo ent\xc3\xa3o a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o dos tumores - massas celulares n\xc3\xa3o diferenciadas e altamente mit\xc3\xb3ticas caracter\xc3\xadsticas do c\xc3\xa2ncer._NEWLINE_Como foi mencionado anteriormente, c\xc3\xa2ncer pode ser originado tanto por muta\xc3\xa7\xc3\xb5es em proto-oncogenes, transformando-os em oncogenes, ou por muta\xc3\xa7\xc3\xb5es em genes supressores de tumor. Isso se deve ao fato de ambos os grupos de genes estarem envolvidos no controle do ciclo celular._NEWLINE_O ciclo celular \xc3\xa9 dividido em fases (s\xc3\xadntese - S -, G2, mitose, G1 e, em caso de condi\xc3\xa7\xc3\xb5es desfavor\xc3\xa1veis, G0), cada qual com seus processos caracter\xc3\xadsticos. Entre essas fases, ocorrem checkpoints, nos quais a c\xc3\xa9lula percebe condi\xc3\xa7\xc3\xb5es ambientais e intracelulares atrav\xc3\xa9s de mol\xc3\xa9culas que ir\xc3\xa3o ent\xc3\xa3o permitir a continua\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo ou inibi-la. Essas \xe2\x80\x9cdecis\xc3\xb5es\xe2\x80\x9d s\xc3\xa3o tomadas principalmente atrav\xc3\xa9s da intera\xc3\xa7\xc3\xa3o das prote\xc3\xadnas supressoras de tumores e das reguladoras do ciclo celular (produzidas pelos proto-oncogenes) com as vias de regula\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular._NEWLINE_As prote\xc3\xadnas codificadas pelos proto-oncogenes normalmente est\xc3\xa3o envolvidas na transdu\xc3\xa7\xc3\xa3o e execu\xc3\xa7\xc3\xa3o de sinais mit\xc3\xb3genos , ou seja, eles respondem \xc3\xa0 sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de condi\xc3\xa7\xc3\xb5es favor\xc3\xa1veis \xc3\xa0 replica\xc3\xa7\xc3\xa3o e regulam positivamente vias metab\xc3\xb3licas que estimulam a continua\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular. Muta\xc3\xa7\xc3\xb5es que geram oncogenes podem causar sua superexpress\xc3\xa3o ou hiperatividade das prote\xc3\xadnas reguladoras do ciclo. No caso de super express\xc3\xa3o, o excesso de prote\xc3\xadnas ir\xc3\xa1 acelerar o ciclo celular a velocidades mais altas do que o indicado pela sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o, gerando uma prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o celular mais alta do que o que seria necess\xc3\xa1rio e ben\xc3\xa9fico para o organismo. J\xc3\xa1 na hiperatividade, a prote\xc3\xadna pode se manter ativa mesmo quando n\xc3\xa3o h\xc3\xa1 sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o para sua a\xc3\xa7\xc3\xa3o, ou at\xc3\xa9 quando ela deveria ser inibida, novamente promovendo acelera\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular caracter\xc3\xadstica de tumores._NEWLINE_Um exemplo de proto-oncogene citado anteriormente \xc3\xa9 o do gene Ras. Esse gene produz uma prote\xc3\xadna que interage com mol\xc3\xa9culas ligadas aos receptores celulares de fatores de crescimento. Quando os receptores s\xc3\xa3o ativados, as mol\xc3\xa9culas associadas a eles ligam uma guanina \xc3\xa0 prote\xc3\xadna, que ent\xc3\xa3o deixa de estar associada ao GDP, estando livre para e associar ao GTP (abundante no citoplasma), passando ent\xc3\xa3o, ap\xc3\xb3s \xc3\xa0 associa\xc3\xa7\xc3\xa3o, para o estado ativo. Uma vez ativada, a prote\xc3\xadna desencadeia uma casacata metab\xc3\xb3lica que culmina na produ\xc3\xa7\xc3\xa3o de quinases necess\xc3\xa1rias para a continua\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular . Quando esse gene sofre uma muta\xc3\xa7\xc3\xa3o que o transforma em um oncogene, ela perde a atividade GTP\xc3\xa1sica, que seria respons\xc3\xa1vel por inativar a prote\xc3\xadna, que passa a ser ent\xc3\xa3o hiperativa e funciona independentemente da sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o ambiental ._NEWLINE_Os genes supressores de tumores, por sua vez, normalmente atuam como inibidores da prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o celular  e podem tamb\xc3\xa9m promover apoptose. As prote\xc3\xadnas expressas por esses genes que promovem apoptose detectam danos no DNA celular e, quando n\xc3\xa3o s\xc3\xa3o capazes de promover sua repara\xc3\xa7\xc3\xa3o, iniciam o processo de morte celular . J\xc3\xa1 as que inibem a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o celular costumam ser ativadas por sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de estresse e atuam reprimindo a express\xc3\xa3o de prote\xc3\xadnas necess\xc3\xa1rias para a continua\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular . A forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa2ncer neste caso est\xc3\xa1 ent\xc3\xa3o relacionada \xc3\xa0 inativa\xc3\xa7\xc3\xa3o desses genes, situa\xc3\xa7\xc3\xa3o na qual o ciclo celular seria mantido mesmo na presen\xc3\xa7a de danos celulares e sinalizadores externos para interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular._NEWLINE_Um exemplo desse funcionamento \xc3\xa9 o do gene Rb. A prote\xc3\xadna produzida por ele (pRb) inibe prote\xc3\xadnas EF2, as quais s\xc3\xa3o necess\xc3\xa1rias para a progress\xc3\xa3o do ciclo celular da fase G1 para a fase S. A a\xc3\xa7\xc3\xa3o da pRb regulada pelo complexo CdK4, o qual atua fosforilando a pRb, o que acarreta em sua inativa\xc3\xa7\xc3\xa3o. Esse complexo, por sua vez, tem sua forma\xc3\xa7\xc3\xa3o impedida na presen\xc3\xa7a da prote\xc3\xadna p16, a qual se forma em situa\xc3\xa7\xc3\xb5es de estresse celular. Assim, em situa\xc3\xa7\xc3\xb5es desfavor\xc3\xa1veis, a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de p16 impede a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o do complexo CdK4, o que elimina uma via inibit\xc3\xb3ria da pRb, a qual, uma vez produzida, impede a continua\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular. Por isso, a inativa\xc3\xa7\xc3\xa3o ou elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o de qualquer passo dessa via metab\xc3\xb3lica poderia ser capaz de promover a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de um c\xc3\xa2ncer._NEWLINE_Recapitulando ent\xc3\xa3o, tanto muta\xc3\xa7\xc3\xb5es nos proto-oncogenes quanto nos genes supressores de tumor podem estar relacionadas \xc3\xa0 forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas tumorais, por\xc3\xa9m no caso dos proto-oncogenes, as muta\xc3\xa7\xc3\xb5es est\xc3\xa3o relacionadas \xc3\xa0 maior express\xc3\xa3o e atividade das prote\xc3\xadnas codificadas e nos supressores de tumor ocorre a situa\xc3\xa7\xc3\xa3o oposta. Isso se deve \xc3\xa0 atua\xc3\xa7\xc3\xa3o estimuladora do ciclo que se tem na primeira classe de genes e \xc3\xa0 repressora que ocorre na segunda._NEWLINE_Por causa disso, podemos entender os padr\xc3\xb5es de recessividade e domin\xc3\xa2ncia que ocorrem nesses genes. Os oncogenes se comportam como dominantes, uma vez que uma \xc3\xbanica c\xc3\xb3pia do gene mutado (superexpresso ou hiperativo) j\xc3\xa1 \xc3\xa9 capaz de acelerar o ciclo celular. Enquanto isso, supressores de tumor s\xc3\xa3o recessivos, pois mesmo que uma c\xc3\xb3pia esteja inativa por muta\xc3\xa7\xc3\xa3o, a outra ser\xc3\xa1 capaz de produzir as prote\xc3\xadnas necess\xc3\xa1rias para a interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular, sendo ent\xc3\xa3o necess\xc3\xa1ria a presen\xc3\xa7a de duas c\xc3\xb3pias mutadas para se obter comportamentos de c\xc3\xa9lulas tumorais._NEWLINE_\xc3\x89 importante ressaltar tamb\xc3\xa9m que uma \xc3\xbanica muta\xc3\xa7\xc3\xa3o nesses genes pode acelerar o ciclo celular, mas ainda n\xc3\xa3o ser\xc3\xa1 respons\xc3\xa1vel pela forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma c\xc3\xa9lula tumoral propriamente dita, a qual s\xc3\xb3 se formar\xc3\xa1 com o ac\xc3\xbamulo de muta\xc3\xa7\xc3\xb5es ao longo do tempo. Isso se deve ao fato de existirem diversas vias de controle sobre o ciclo de celular, caracter\xc3\xadstica essa que provavelmente foi favorecida pela evolu\xc3\xa7\xc3\xa3o de modo a evitar a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de tumores.\n_START_SECTION_\nInflu\xc3\xaancia ambiental\n_START_PARAGRAPH_\nComo pode-se ver, existe um forte componente gen\xc3\xa9tico necess\xc3\xa1rio para o desenvolvimento de c\xc3\xa2ncer, mas evid\xc3\xaancias emp\xc3\xadricas como a maior ocorr\xc3\xaancia de determinados tipos de c\xc3\xa2ncer em diferentes pa\xc3\xadses apontam tamb\xc3\xa9m para a presen\xc3\xa7a de um fator ambiental nessa doen\xc3\xa7a . Os agentes que podem causar c\xc3\xa2ncer s\xc3\xa3o chamados de carcin\xc3\xb3genos o mecanismo pelo qual eles agem \xc3\xa9, na maioria dos casos, gerando danos de DNA \xe2\x80\x93 altera\xc3\xa7\xc3\xb5es da dupla fita que podem comprometer o metabolismo do DNA, contribuindo para o surgimento de muta\xc3\xa7\xc3\xb5es._NEWLINE_Os carcin\xc3\xb3genos podem apresentar natureza qu\xc3\xadmica e o efeito que t\xc3\xaam sobre o DNA costuma ser de mudan\xc3\xa7as locais na sequ\xc3\xaancia de nucleot\xc3\xaddeos. Apesar disso, em sua grande maioria eles n\xc3\xa3o atuam diretamente sobre o DNA, se tornando danosos \xc3\xa0 c\xc3\xa9lula apenas ap\xc3\xb3s terem sido modificados por rea\xc3\xa7\xc3\xb5es catalisadas pela P-450 citocromo oxidase. Ap\xc3\xb3s essa rea\xc3\xa7\xc3\xa3o, os compostos se tornam altamente reativos e mutag\xc3\xaanicos. Um exemplo desse tipo de carcin\xc3\xb3geno \xc3\xa9 o benzo(a)pireno, presente na fuma\xc3\xa7a do tabaco_NEWLINE_Outro fator ambiental importante relacionado ao surgimento de c\xc3\xa2ncer \xc3\xa9 a radia\xc3\xa7\xc3\xa3o solar. Os comprimentos de onda ultravioletas causam vibra\xc3\xa7\xc3\xa3o da mol\xc3\xa9cula de DNA, uma vez que esta ressoa com a frequ\xc3\xaancia desse comprimento. Essa vibra\xc3\xa7\xc3\xa3o pode acarretar a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de d\xc3\xadmeros de pirimidina, que atrapalham o funcionamento da polimerase na replica\xc3\xa7\xc3\xa3o, podendo causar a inser\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma base errada . A vibra\xc3\xa7\xc3\xa3o tamb\xc3\xa9m pode ser respons\xc3\xa1vel por efeitos mais dram\xc3\xa1ticos como transloca\xc3\xa7\xc3\xb5es e quebras cromoss\xc3\xb4micas . Mas em todos os casos relatados, o que se observa \xc3\xa9 uma perturba\xc3\xa7\xc3\xa3o do c\xc3\xb3digo gen\xc3\xa9tico ou de sua organiza\xc3\xa7\xc3\xa3o._NEWLINE_Estes agentes mutag\xc3\xaanicos s\xc3\xa3o chamados de iniciadores de tumores e recebem esse nome porque uma exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xbanica a um agente mutag\xc3\xaanico normalmente n\xc3\xa3o \xc3\xa9 suficiente para a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de um c\xc3\xa2ncer. Isso se deve \xc3\xa0 natureza multig\xc3\xaanica da doen\xc3\xa7a, determinada, por sua vez, pelo grande n\xc3\xbamero de vias envolvidas no controle celular. Desta forma, uma exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o a um carcin\xc3\xb3geno mutag\xc3\xaanico provavelmente gera muta\xc3\xa7\xc3\xb5es na c\xc3\xa9lula, possivelmente relacionadas \xc3\xa0 acelera\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular, mas o c\xc3\xa2ncer s\xc3\xb3 ir\xc3\xa1 se formar com o ac\xc3\xbamulo de muta\xc3\xa7\xc3\xb5es ao longo do tempo ou resultante de mais exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es a agentes mutag\xc3\xaanicos._NEWLINE_Os agentes n\xc3\xa3o mutag\xc3\xaanicos que contribuem para a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o do c\xc3\xa2ncer, por sua vez, recebem o nome de agentes promotores de tumores. Estes compostos n\xc3\xa3o causam altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na c\xc3\xa9lula, mas aumentam a velocidade do ciclo celular e reduzem a diferencia\xc3\xa7\xc3\xa3o (mant\xc3\xaam a pluripot\xc3\xaancia e, portanto, a capacidade mit\xc3\xb3tica) atrav\xc3\xa9s da indu\xc3\xa7\xc3\xa3o da inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o no local. Com isso, podemos ver que a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o a promotores, apenas, n\xc3\xa3o seria o suficiente para o desenvolvimento de c\xc3\xa2ncer, j\xc3\xa1 que n\xc3\xa3o houve modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o na c\xc3\xa9lula para desregular seu ciclo, apenas promo\xc3\xa7\xc3\xa3o de express\xc3\xa3o de fatores de crescimento no meio._NEWLINE_Al\xc3\xa9m dos fatores mencionados acima, \xc3\xa9 importante destacar tamb\xc3\xa9m que h\xc3\xa1 v\xc3\xadrus capazes de induzir a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa2ncer em seu hospedeiro, sendo que cerca de 15% dos c\xc3\xa2nceres t\xc3\xaam como causa a infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por esses oncov\xc3\xadrus . As maneiras de atua\xc3\xa7\xc3\xa3o dos oncov\xc3\xadrus na promo\xc3\xa7\xc3\xa3o da forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de tumores s\xc3\xa3o variadas, mas padr\xc3\xb5es encontrados em diversas linhagens de v\xc3\xadrus s\xc3\xa3o a presen\xc3\xa7a no genoma deles de genes que expressam prote\xc3\xadnas que subvertem o controle celular da c\xc3\xa9lula hospedeira, causando sua prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o descontrolada, ou expressam agentes promotores de tumores. Em casos como no segundo exemplo, a presen\xc3\xa7a do v\xc3\xadrus sozinha n\xc3\xa3o seria capaz de gerar c\xc3\xa2ncer no hospedeiro, sendo necess\xc3\xa1ria a intera\xc3\xa7\xc3\xa3o com mais fatores ambientais e intracelulares para que isso ocorra. Para o v\xc3\xadrus, a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de tumores pode ser vantajosa, pois uma c\xc3\xa9lula que se mant\xc3\xa9m em divis\xc3\xa3o celular ser\xc3\xa1 ideal para sua replica\xc3\xa7\xc3\xa3o e, al\xc3\xa9m disso, a capacidade de evas\xc3\xa3o do sistema imune apresentada por c\xc3\xa9lulas tumorais confere aos v\xc3\xadrus prote\xc3\xa7\xc3\xa3o. Um dos principais exemplos de oncov\xc3\xadrus \xc3\xa9 o v\xc3\xadrus HPV.'