b'\n_START_ARTICLE_\nInsulina\n_START_PARAGRAPH_\nInsulina \xc3\xa9 uma hormona respons\xc3\xa1vel pela redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da glicemia (taxa de glicose no sangue), ao promover a entrada de glicose nas c\xc3\xa9lulas. Esta \xc3\xa9 tamb\xc3\xa9m essencial no metabolismo de sac\xc3\xa1ridos (hidrato de carbono), na s\xc3\xadntese de prote\xc3\xadnas e no armazenamento de l\xc3\xadpidos (gorduras)._NEWLINE_\xc3\x89 produzida nas c\xc3\xa9lulas beta das ilhotas de Langerhans, do p\xc3\xa2ncreas end\xc3\xb3crino. Atua numa grande parte das c\xc3\xa9lulas do organismo, como nas c\xc3\xa9lulas presentes no f\xc3\xadgado, em m\xc3\xbasculos e no tecido adiposo, contudo n\xc3\xa3o atua em c\xc3\xa9lulas espec\xc3\xadficas cujos transportadores membranares n\xc3\xa3o s\xc3\xa3o sens\xc3\xadveis \xc3\xa0 insulina, como \xc3\xa9 o caso das c\xc3\xa9lulas nervosas._NEWLINE_As membranas celulares n\xc3\xa3o s\xc3\xa3o perme\xc3\xa1veis a glicose, com isso h\xc3\xa1 uma obriga\xc3\xa7\xc3\xa3o de se ter prote\xc3\xadnas transportadoras presentes na membrana plasm\xc3\xa1tica, essas prote\xc3\xadnas transportadoras s\xc3\xa3o a GLUT1, GLUT7 que tem caracter\xc3\xadsticas distintas de funcionamento e distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o tecidual._NEWLINE_Quando a produ\xc3\xa7\xc3\xa3o de insulina \xc3\xa9 deficiente, a glicose acumula-se no sangue e na urina, destruindo as c\xc3\xa9lulas por falta de abastecimento: diabetes mellitus. Para doentes nessa condi\xc3\xa7\xc3\xa3o, a insulina \xc3\xa9 providenciada atrav\xc3\xa9s de inje\xc3\xa7\xc3\xb5es, ou bombas de insulina. Recentemente foi aprovado o uso de insulina inalada. Por\xc3\xa9m, ainda existem controv\xc3\xa9rsias acerca do uso do produto comercializado pela Pfizer. A ag\xc3\xaancia de sa\xc3\xbade brit\xc3\xa2nica n\xc3\xa3o recomenda o uso._NEWLINE_A insulina \xc3\xa9 um polip\xc3\xa9ptido de estrutura qu\xc3\xadmica plenamente conhecida, e pode ser sintetizada a partir de diversos animais. Mais recentemente, surgiram os medicamentos an\xc3\xa1logos de insulina, que constituem mol\xc3\xa9culas que, n\xc3\xa3o sendo insulina, possuem as mesmas caracter\xc3\xadsticas qu\xc3\xadmicas e portanto reactivas, s\xc3\xa3o mol\xc3\xa9culas "de insulina" modificadas em laborat\xc3\xb3rio._NEWLINE_O controlo da produ\xc3\xa7\xc3\xa3o de insulina pelo corpo \xc3\xa9 um sistema muito complexo.\n_START_SECTION_\nDescoberta e caracteriza\xc3\xa7\xc3\xa3o\n_START_PARAGRAPH_\nEm 1869, Paul Langerhans, um estudante de medicina em Berlim, estudava a estrutura do p\xc3\xa2ncreas atrav\xc3\xa9s de um microsc\xc3\xb3pio quando reparou em c\xc3\xa9lulas, antes desconhecidas, espalhadas pelo tecido ex\xc3\xb3crino. A fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da "pequena por\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas", mais tarde denominada como ilhotas de Langerhans, era desconhecida, mas Edouard Laguesse posteriormente sugeriu que tais c\xc3\xa9lulas poderiam produzir algum tipo de secre\xc3\xa7\xc3\xa3o que participasse no processo de digest\xc3\xa3o._NEWLINE_Em 1889, o m\xc3\xa9dico germano-polaco Oscar Minkowski em colabora\xc3\xa7\xc3\xa3o com Joseph von Mehring removeu o p\xc3\xa2ncreas de um c\xc3\xa3o saud\xc3\xa1vel para demonstrar o papel do \xc3\xb3rg\xc3\xa3o na digest\xc3\xa3o de alimentos. V\xc3\xa1rios dias ap\xc3\xb3s a remo\xc3\xa7\xc3\xa3o do p\xc3\xa2ncreas, o guarda do c\xc3\xa3o reparou que existiam muitas moscas a alimentarem-se da urina do animal. Verificou-se com o teste da urina do c\xc3\xa3o que havia a\xc3\xa7\xc3\xbacar nesta, o que demonstrou pela primeira vez a rela\xc3\xa7\xc3\xa3o entre o p\xc3\xa2ncreas e a diabetes. Em 1901, outro passo importante foi alcan\xc3\xa7ado por Eugene Opie, quando este estabeleceu claramente a liga\xc3\xa7\xc3\xa3o entre as ilhotas de Langerhans e a diabetes: "Diabetes mellitus... \xc3\xa9 causada pela destrui\xc3\xa7\xc3\xa3o das ilhotas de Langerhans e ocorre apenas quando tais c\xc3\xa9lulas s\xc3\xa3o em parte ou totalmente destru\xc3\xaddas"._NEWLINE_Durante as duas d\xc3\xa9cadas seguintes foram feitas v\xc3\xa1rias tentativas de isolamento da secre\xc3\xa7\xc3\xa3o das ilhotas como um tratamento potencial de diabetes. Em 1906, Georg Ludwig Zuelzer foi parcialmente feliz no tratamento de c\xc3\xa3es com extrato pancre\xc3\xa1tico, mas teve que interromper o seu trabalho. Entre 1911 e 1912, E. L. Scott da Universidade de Chicago usou extratos pancre\xc3\xa1ticos aquosos e notou uma leve diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da glicos\xc3\xbaria, mas n\xc3\xa3o conseguiu convencer o director da institui\xc3\xa7\xc3\xa3o com os resultados, e a pesquisa teve de ser encerrada. Israel Kleiner demonstrou efeitos semelhantes na Rockfeller University em 1919, mas o seu trabalho foi interrompido pela Primeira Guerra Mundial. Nicolae_Paulescu, um professor de fisiologia da Escola Romena de Medicina, publicou um trabalho parecido em 1921 realizado na Fran\xc3\xa7a e patenteado na Rom\xc3\xaania, e discute-se desde ent\xc3\xa3o se Paulescu n\xc3\xa3o tenha sido o verdadeiro descobridor da insulina._NEWLINE_Entretanto, o comit\xc3\xaa do Pr\xc3\xaamio Nobel em 1923 deu cr\xc3\xa9dito pela extra\xc3\xa7\xc3\xa3o pr\xc3\xa1tica da insulina a uma equipa da Universidade de Toronto. Em outubro de 1920, Frederick Banting lia um dos artigos de Minkowski e concluiu que Minkowski estava a estudar as secre\xc3\xa7\xc3\xb5es digestivas originalmente, e por isso n\xc3\xa3o se conseguia extrair a insulina com sucesso. Ele redigiu uma nota para si mesmo: "Ligar duto pancre\xc3\xa1tico do c\xc3\xa3o. Manter c\xc3\xa3es vivos at\xc3\xa9 que acinos se degenerem, sobrando ilhotas. Tentar isolar secre\xc3\xa7\xc3\xa3o interna delas e aliviar glicos\xc3\xbaria"._NEWLINE_Ele viajou a Toronto para se encontrar com J. J. R. Macleod, que n\xc3\xa3o se impressionou plenamente com a ideia. De qualquer forma, Macleod deixou \xc3\xa0 disposi\xc3\xa7\xc3\xa3o de Banting um laborat\xc3\xb3rio da universidade, e um assistente, Charles Best, e dez c\xc3\xa3es enquanto sa\xc3\xada de f\xc3\xa9rias no ver\xc3\xa3o de 1921. O m\xc3\xa9todo de Banting e Best era amarrar uma ligadura ao redor do duto pancre\xc3\xa1tico dos c\xc3\xa3es e, v\xc3\xa1rias semanas depois, examinar que as c\xc3\xa9lulas digestivas pancre\xc3\xa1ticas tinham morrido e sido absorvidas pelo sistema imunol\xc3\xb3gico, deixando milhares de ilhotas. Isolava-se a prote\xc3\xadna dessas ilhotas para produzir o que vinham chamando de isletina. Banting e Best mantiveram um c\xc3\xa3o pancreatectomizado vivo durante todo o ver\xc3\xa3o._NEWLINE_Macleod viu o valor da pesquisa no seu regresso da Europa, mas pediu uma contraprova para saber se o m\xc3\xa9todo realmente funcionava. V\xc3\xa1rias semanas depois ficou claro que o segundo ensaio tinha sido um sucesso, e assim Macleod ajudou na publica\xc3\xa7\xc3\xa3o dos resultados em novembro daquele ano. Por\xc3\xa9m, precisavam de seis semanas para extrair a isletina, o que tornava o ensaio dramaticamente demoroso. Banting sugeriu que tentassem usar p\xc3\xa2ncreas de feto de bezerro, que ainda n\xc3\xa3o teria desenvolvido gl\xc3\xa2ndulas digestivas, e ficou alivado pelo sucesso da empreitada._NEWLINE_Com a solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para a fonte de isletina, faltava agora purificar a prote\xc3\xadna. Em dezembro de 1921, Macleod convidou o brilhante bioqu\xc3\xadmico James Collip para ajudar na tarefa, e num m\xc3\xaas prepararam-se para um teste._NEWLINE_Em 11 de janeiro de 1922, Leonard Thompson, um diab\xc3\xa9tico de quatorze anos, recebeu a primeira inje\xc3\xa7\xc3\xa3o de insulina. Infelizmente, o extrato estava t\xc3\xa3o impuro que ele acabou sofrendo uma rea\xc3\xa7\xc3\xa3o al\xc3\xa9rgica severa, e inje\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais foram canceladas. Durante os doze dias seguintes, Collip trabalhou dia e noite para melhorar o extrato, e uma segunda dose foi injetada no dia 23. Desta vez foi um sucesso, n\xc3\xa3o apenas em n\xc3\xa3o apresentar efeitos colaterais, mas tamb\xc3\xa9m por eliminar completamente os sintomas de diabetes. Entretanto, Banting e Best n\xc3\xa3o se davam bem com Collip, porque aparentemente viam nele um intruso, e ent\xc3\xa3o Collip abandonou-os._NEWLINE_Durante a primavera de 1922, Best conseguiu melhorar as t\xc3\xa9cnicas de preparo a ponto de poder extrair grandes quantidades de insulina, embora o extrato ainda permanecesse impuro. Contudo, receberam uma oferta de ajuda de Eli Lilly logo ap\xc3\xb3s as suas publica\xc3\xa7\xc3\xb5es em 1921, e aceitaram-na em abril. Em novembro, Lilly conseguiu a fa\xc3\xa7anha de produzir grandes quantidades de insulina bastante pura. Depois disso, a insulina foi lan\xc3\xa7ada no mercado._NEWLINE_Por esta descoberta marcante, Macleod e Banting foram premiados com o Pr\xc3\xaamio Nobel em Fisiologia em 1923. Banting, aparentemente insultado porque Best n\xc3\xa3o fora mencionado, dividiu seu pr\xc3\xaamio com ele, e Macleod imediatamente dividiu o seu com Collip. A patente da insulina foi vendida \xc3\xa0 Universidade de Toronto por um d\xc3\xb3lar._NEWLINE_A sequ\xc3\xaancia exata de amino\xc3\xa1cidos contida na mol\xc3\xa9cula de insulina, a chamada estrutura prim\xc3\xa1ria, foi determinada pelo bi\xc3\xb3logo brit\xc3\xa2nico Frederick Sanger. Foi a primeira vez que a estrutura de uma prote\xc3\xadna fora completamente determinada. Por isso, ele recebeu o Pr\xc3\xaamio Nobel de Qu\xc3\xadmica em 1958. Em 1967, ap\xc3\xb3s d\xc3\xa9cadas de trabalho, Dorothy Crowfoot Hodgkin determinou a conforma\xc3\xa7\xc3\xa3o espacial da mol\xc3\xa9cula mediante estudos de difra\xc3\xa7\xc3\xa3o de raios X. Ela tamb\xc3\xa9m recebeu um Pr\xc3\xaamio Nobel.\n_START_SECTION_\nEstrutura e produ\xc3\xa7\xc3\xa3o\n_START_PARAGRAPH_\nA insulina \xc3\xa9 sintetizada nos humanos e em outros mam\xc3\xadferos dentro das c\xc3\xa9lulas-beta das ilhotas de Langerhans, no p\xc3\xa2ncreas. Um a tr\xc3\xaas milh\xc3\xb5es de ilhotas de Langerhans formam a parte end\xc3\xb3crina do p\xc3\xa2ncreas, que \xc3\xa9 principalmente uma gl\xc3\xa2ndula ex\xc3\xb3crina. A parte end\xc3\xb3crina totaliza apenas 2% da massa total do \xc3\xb3rg\xc3\xa3o. Dentro das ilhotas de Langerhans, as c\xc3\xa9lulas-beta constituem 60-80% do todo._NEWLINE_A insulina \xc3\xa9 sintetizada a partir da mol\xc3\xa9cula precursora proinsulina pela a\xc3\xa7\xc3\xa3o de enzimas proteol\xc3\xadticas conhecidas como prohorm\xc3\xb4nio convertases (PC1 e PC2). A insulina ativa tem 51 amino\xc3\xa1cidos e \xc3\xa9 um polipept\xc3\xaddeo. A insulina bovina difere da humana em tr\xc3\xaas res\xc3\xadduos de amino\xc3\xa1cidos enquanto que a su\xc3\xadna, em um res\xc3\xadduo. A insulina de peixes tamb\xc3\xa9m \xc3\xa9 muito pr\xc3\xb3xima \xc3\xa0 humana. Em humanos, a insulina tem um peso molecular de 5808. Ela \xc3\xa9 formada por duas cadeias de polipept\xc3\xaddeos ligadas por duas pontes dissulf\xc3\xaddicas (veja a figura), com uma liga\xc3\xa7\xc3\xa3o dissulf\xc3\xaddica adicional na cadeia A (n\xc3\xa3o mostrada). A cadeia A consiste de 21, e a cadeia B, de 30 amino\xc3\xa1cidos. A insulina \xc3\xa9 produzida como uma mol\xc3\xa9cula de prohorm\xc3\xb4nio - proinsulina - que \xc3\xa9 mais tarde transformada, por a\xc3\xa7\xc3\xa3o proteol\xc3\xadtica, em horm\xc3\xb4nio ativo._NEWLINE_A parte restante da mol\xc3\xa9cula de proinsulina \xc3\xa9 chamada de pept\xc3\xaddeo C. Este polipept\xc3\xaddeo \xc3\xa9 liberado no sangue em quantidades iguais \xc3\xa0 da insulina. Como insulinas ex\xc3\xb3genas n\xc3\xa3o cont\xc3\xaam pept\xc3\xaddeo C, o n\xc3\xadvel em plasma desse pept\xc3\xaddeo \xc3\xa9 um bom indicador de produ\xc3\xa7\xc3\xa3o end\xc3\xb3gena de insulina. Recentemente, descobriu-se que esse pept\xc3\xaddeo C tamb\xc3\xa9m possui atividade biol\xc3\xb3gica, que est\xc3\xa1 aparentemente restrita a um efeito na camada muscular das art\xc3\xa9rias.\n_START_SECTION_\nProdu\xc3\xa7\xc3\xa3o de an\xc3\xa1logos de insulina\n_START_PARAGRAPH_\nPacientes com diabetes mellitus tipo 1 dependem de Insulinoterapia, ou seja da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de insulina ex\xc3\xb3gena (geralmente por via subcut\xc3\xa2nea),  para a sua sobreviv\xc3\xaancia, pois a hormona n\xc3\xa3o \xc3\xa9 produzida por seu organismo. Tamb\xc3\xa9m certos pacientes com diabetes tipo 2 podem eventualmente necessitar de insulina se outras medica\xc3\xa7\xc3\xb5es n\xc3\xa3o conseguirem controlar os n\xc3\xadveis de glicose no sangue de forma adequada._NEWLINE_Inicialmente a insulina utilizada por diab\xc3\xa9ticos era extra\xc3\xadda do p\xc3\xa2ncreas de bois e porcos, por ser parecida com a humana, mas esta insulina podia acarretar problemas, como rea\xc3\xa7\xc3\xb5es al\xc3\xa9rgicas, ou n\xc3\xa3o ser eficaz em alguns pacientes. Atualmente a insulina \xc3\xa9 produzida atrav\xc3\xa9s da t\xc3\xa9cnica de ADN recombinante, primeiro produto da moderna biotecnologia a ser comercializado mundialmente. A t\xc3\xa9cnica surgiu no Brasil em 1990, em dois projetos vinculados a empresa Biobr\xc3\xa1s. Um projeto desenvolvido por Marcos Lu\xc3\xads Mares Guia  e bioqu\xc3\xadmicos da UFMG e outro chefiado pelo Dr. Josef Ernst Thiemann e pesquisadores da Universidade de Bras\xc3\xadlia. A t\xc3\xa9cnica consiste em introduzir na bact\xc3\xa9ria Escherichia coli, comum na flora intestinal humana, o gene da pr\xc3\xb3-insulina humana, para que ela passe a produzir o horm\xc3\xb4nio, um processo que dura 30 dias, um ter\xc3\xa7o do tempo do m\xc3\xa9todo tradicional. Em 2001 somente quatro empresas no mundo, incluindo a Biobr\xc3\xa1s, tinham tecnologia de produ\xc3\xa7\xc3\xa3o industrial da insulina recombinante. A Biobr\xc3\xa1s patenteou nos Estados Unidos em 2000 o processo desenvolvido em parceria com os pesquisadores da Universidade de Bras\xc3\xadlia e o Dr. J. E. Thiemann  e em 2002 foi comprada pela dinamarquesa Novo Nordisk. Comprada a Biobr\xc3\xa1s, a Novo Nordisk elevou rapidamente seus pre\xc3\xa7os de fornecimento ao Minist\xc3\xa9rio da Sa\xc3\xbade combinando a importa\xc3\xa7\xc3\xa3o e produ\xc3\xa7\xc3\xa3o local, at\xc3\xa9 acabarem fechando a produ\xc3\xa7\xc3\xa3o dos cristais de insulina no Brasil para aqui fazer s\xc3\xb3 envazamento._NEWLINE_Em 2013 o governo federal anunciou que o Brasil vai retomar a produ\xc3\xa7\xc3\xa3o de insulina por meio do Laborat\xc3\xb3rio Biomanguinhos, da Funda\xc3\xa7\xc3\xa3o Oswaldo Cruz, parte de um acordo firmado entre o governo e o laborat\xc3\xb3rio ucraniano Indar, um dos tr\xc3\xaas produtores remanescentes de insulina no mundo, que vai transferir a tecnologia para a produ\xc3\xa7\xc3\xa3o nacional do medicamento._NEWLINE_Ap\xc3\xb3s o acordo de inten\xc3\xa7\xc3\xb5es com a Ucr\xc3\xa2nia, a Novo Nordisk, embora alegasse que a insulina ucraniana n\xc3\xa3o tinha qualidade, fez proposta de compra do Indar ao governo. Um m\xc3\xaas ap\xc3\xb3s a assinatura do contrato, em uma nova licita\xc3\xa7\xc3\xa3o governamental para aquisi\xc3\xa7\xc3\xa3o de insulina, os pre\xc3\xa7os da insulina oferecidos pelas empresas concorrentes baixaram quase \xc3\xa0 metade.'