b'\n_START_ARTICLE_\nFarmacogen\xc3\xb4mica\n_START_SECTION_\nHist\xc3\xb3ria\n_START_PARAGRAPH_\nObserva\xc3\xa7\xc3\xb5es cl\xc3\xadnicas de diferen\xc3\xa7as heredit\xc3\xa1rias em efeitos de f\xc3\xa1rmacos foram documentadas pela primeira vez na d\xc3\xa9cada de 50, ocasionando no surgimento do campo de farmacogen\xc3\xa9tica e, posteriormente, no de farmacogen\xc3\xb4mica. Como j\xc3\xa1 dito, por mais que ambas apresentem semelhan\xc3\xa7as a farmacogen\xc3\xb4mica se utiliza da gen\xc3\xb4mica, ao inv\xc3\xa9s da gen\xc3\xa9tica, para avaliar a resposta ao f\xc3\xa1rmaco por parte dos pacientes. Dessa forma a farmacogen\xc3\xb4mica pode ser considerada uma \xc3\xa1rea paralela a da farmacogen\xc3\xa9tica, tal que sua hist\xc3\xb3ria segue a da sua antecessora, devido ao fato que o genoma foi completamente sequenciado aproximadamente um s\xc3\xa9culo ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio do estudo da heran\xc3\xa7a gen\xc3\xa9tica._NEWLINE_Assim a farmacogen\xc3\xa9tica foi prevista por Sir Archibald Garrod em seu livro "Inborn Factors in Diseases" de 1931, e posteriormente por Haldane, que previu a ocorr\xc3\xaancia incomum de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es \xc3\xa0 drogas baseada na individualidade bioqu\xc3\xadmica. Alguns fatos marcaram a chegada dessa \xc3\xa1rea como a varia\xc3\xa7\xc3\xa3o da capacidade de degusta\xc3\xa7\xc3\xa3o por feniltiocarbamida em 1932, porfiria induzida por medica\xc3\xa7\xc3\xa3o em 1937 e a varia\xc3\xa7\xc3\xa3o gen\xc3\xa9tica da atividade de atropina esterase em ratos, 1943. Houve uma descoberta que a droga primaquina, antimal\xc3\xa1ria, produzia doen\xc3\xa7a hemol\xc3\xadtica em soldados americanos com descend\xc3\xaancia africana, durante a Segunda Grande Guerra, depois foram descobertas as bases gen\xc3\xa9ticas para tal. Em 1950 a farmacogen\xc3\xa9tica se tornou uma ci\xc3\xaancia reconhecida. A aus\xc3\xaancia gen\xc3\xa9tica de but\xc3\xadril-colinesterase ("pseudocolinesterase") em pacientes que morreram ap\xc3\xb3s inje\xc3\xa7\xc3\xa3o de succinilcolina durante anestesia foi reportada em 1956. A defici\xc3\xaancia de N-acetiltransferase, uma enzima que destru\xc3\xada uma importante droga antituberculosa, a isoniazida, foi descrita em 1957. Todos esses casos levaram o "Conselho de Drogas do Associa\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica Americana" a pedir que o doutor Motulsky a resumir e publicar todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es dispon\xc3\xadveis em 1957. Foi em 1959 que Friedrich Vogel cunhou e publicou o termo "farmacogen\xc3\xa9tica". Todos esses estudos foram baseados em consequ\xc3\xaancias das muta\xc3\xa7\xc3\xb5es de genes \xc3\xbanicos, no entanto a resposta a medica\xc3\xa7\xc3\xa3o parece corresponder com a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o alterada de diversos genes, ent\xc3\xa3o quando ocorre a expans\xc3\xa3o da gen\xc3\xa9tica em gen\xc3\xb4mica o ramo da farmacogen\xc3\xb4mica surge paralelamente e segue os mesmos passos da farmacogen\xc3\xa9tica, assimilando sua hist\xc3\xb3ria.\n_START_SECTION_\nCYP2D6\n_START_PARAGRAPH_\nCYP2D6 \xc3\xa9 considerado um gene codificador de enzimas essenciais para a metaboliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de drogas, sendo respons\xc3\xa1vel por metabolizar at\xc3\xa9 25% dos medicamentos (Belle & Singh, 2008). O produto do gene CYP2D6 atua em muitos xenobi\xc3\xb3ticos, incluindo muitos medicamentos comuns, como os inibidores seletivos da recapta\xc3\xa7\xc3\xa3o da serotonina (ISRSs) fluoxetina, antidepressivos tric\xc3\xadclicos (ADTs), beta bloqueadores (metoprolol), bloqueadores dos canais de c\xc3\xa1lcio (diltiazem), teofilina e tamoxifeno.\n_START_SECTION_\nCYP2C9\n_START_PARAGRAPH_\nO CYP2C9 \xc3\xa9 componente principal da via metab\xc3\xb3lica para cerca de 100 drogas diferentes em humanos. Embora alguns substratos do CYP2C9 sejam os mais comuns, como a fenito\xc3\xadna, a glipizida e o losartan, outros substratos medicamentosos incluem aqueles que evidenciam um \xc3\xadndice terap\xc3\xaautico estreito, como os agentes anticoagulantes relacionados \xc3\xa0 cumarina, varfarina e acenocumarol.\n_START_SECTION_\nMedicina Personalizada\n_START_PARAGRAPH_\nUm dos problemas enfrentados por muitos m\xc3\xa9dicos no cotidiano deve-se \xc3\xa0s diferentes respostas observadas em pacientes com o uso de determinadas terapias, de modo que alguns deles podem responder de forma positiva enquanto que outros de forma negativa a um mesmo medicamento ou mesmo no caso de uma droga cujo uso seja amplo e seguro, algum indiv\xc3\xadduo poder\xc3\xa1 manifestar efeitos colaterais severos. Abordagens mais recentes est\xc3\xa3o tentando entender como o genoma dos indiv\xc3\xadduos pode afetar sua predisposi\xc3\xa7\xc3\xa3o\xc2\xa0 a responder bem ou mal a uma determinada droga, visando que no futuro cada paciente possa receber um tratamento que lhe seja mais adequado, o que diminuiria a incid\xc3\xaancia de efeitos colaterais observados, os quais podem muitas vezes ser fatais._NEWLINE_Neste sentido, o termo medicina personalizada surgiu da ideia de se aliar os conhecimentos gen\xc3\xa9ticos \xc3\xa0s terapias com medicamentos. Esta aplica\xc3\xa7\xc3\xa3o direta de conhecimentos cient\xc3\xadficos \xc3\xa0 farmacologia ainda est\xc3\xa1 em seu come\xc3\xa7o, mas \xc3\xa9 importante salientar que cada vez mais pacientes v\xc3\xaam sendo expostos a terapias que desencadeiam in\xc3\xbameros efeitos colaterais e s\xc3\xa3o menos efetivas, tornando-se cada vez mais necess\xc3\xa1ria uma investiga\xc3\xa7\xc3\xa3o mais aprofundada do DNA de cada paciente, sobretudo em termos metab\xc3\xb3licos, para analisar a quais medicamentos seu organismo \xc3\xa9 favor\xc3\xa1vel e a quais n\xc3\xa3o. O Food and Drug Administration (FDA), nos EUA, aprovou a adi\xc3\xa7\xc3\xa3o de informa\xc3\xa7\xc3\xb5es de car\xc3\xa1ter farmacogen\xc3\xb4micos \xc3\xa0 bula de alguns medicamentos e, ainda que os estudos nessa \xc3\xa1rea ainda estejam um pouco distantes de serem traduzidos em potenciais aplica\xc3\xa7\xc3\xb5es cl\xc3\xadnicas para uso imediato, a individualiza\xc3\xa7\xc3\xa3o das terapias farmacol\xc3\xb3gicas na pr\xc3\xa1tica cl\xc3\xadnica deve trazer importantes contribui\xc3\xa7\xc3\xb5es para o futuro da medicina.\n_START_SECTION_\nTestes do gene HLA\n_START_PARAGRAPH_\nUm medicamento muito empregado no combate \xc3\xa0 infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus HIV \xc3\xa9 o Abacavir, um inibidor da transcriptase reversa importante para a replica\xc3\xa7\xc3\xa3o viral. N\xc3\xa3o obstante, seu uso \xc3\xa9 de certa forma limitado pela ocorr\xc3\xaancia de rashes cut\xc3\xa2neos graves. A susceptibilidade a este efeito adverso do Abacavir est\xc3\xa1 diretamente correlacionada \xc3\xa0 variante HLAB*5701 no gene do HLA e existe um teste gen\xc3\xa9tico para esta variante que v\xc3\xaam sendo utilizado como ferramenta farmacogen\xc3\xb4mica na cl\xc3\xadnica m\xc3\xa9dica. Um estudo confirmou que a incid\xc3\xaancia de hipersensibilidade ao abacavir \xc3\xa9 de fato reduzida pelo mapeamento dos indiv\xc3\xadduos que s\xc3\xa3o negativos para a variante HLAB*5701._NEWLINE_A carbamazepina, um anticonvulsionante utilizado no tratamento de doen\xc3\xa7as como a epilepsia tamb\xc3\xa9m pode causar rashes graves, incluindo a chamada S\xc3\xadndrome de Stevens Johnson, caracterizada pela forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de rashes com bolhas que podem se estender at\xc3\xa9 o trato gastrintestinal, al\xc3\xa9m da necr\xc3\xb3lise epid\xc3\xa9rmica t\xc3\xb3xica, em que a camada externa da pele come\xc3\xa7a a se destacar da derme. Estas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es est\xc3\xa3o associadas a uma variante al\xc3\xa9lica do HLA, o HLAB*1502, com ocorr\xc3\xaancia majorit\xc3\xa1ria na popula\xc3\xa7\xc3\xa3o asi\xc3\xa1tica. O FDA recomenda que pacientes chineses devem se submeter\xc2\xa0 a testes gen\xc3\xa9ticos para confirmar a presen\xc3\xa7a ou aus\xc3\xaancia dessa variante antes de iniciar qualquer tratamento com a droga._NEWLINE_Por fim, um f\xc3\xa1rmaco de a\xc3\xa7\xc3\xa3o antipsic\xc3\xb3tica , a clozapina, apresenta uso restrito dada a ocorr\xc3\xaancia de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es de agranulocitose em cerca de 1% dos dos pacientes, o que parece estar relacionado ao HLA-DQB1*0201. No entanto, testes para essa variante ainda est\xc3\xa3o em desenvolvimento.\n_START_SECTION_\nTestes relacionados ao metabolismo de f\xc3\xa1rmacos\n_START_PARAGRAPH_\nAs tiopurinas como azatioprina, tioguanina e mercaptopurina s\xc3\xa3o empregadas no tratamento de alguns tipos de c\xc3\xa2ncer como a Leucemia Linfobl\xc3\xa1stica Aguda, de doen\xc3\xa7as inflamat\xc3\xb3rias intestinais e como f\xc3\xa1rmacos imunossupressores. Estas drogas s\xc3\xa3o t\xc3\xb3xicas \xc3\xa0 medula-\xc3\xb3ssea e ao f\xc3\xadgado, sendo metabolizadas por uma enzima conhecida como tiopurina-S-metiltransferase (TPMT), presente nas c\xc3\xa9lulas do sangue, cuja atividade pode ser vari\xc3\xa1vel entre os indiv\xc3\xadduos, impactando diretamente a efic\xc3\xa1cia do tratamento e seus respectivos efeitos colaterais. Assim sendo, e recomendada a realiza\xc3\xa7\xc3\xa3o de um teste gen\xc3\xa9tico para os alelos da TPMT (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3C), aliado a um monitoramento detalhado da contagem leucocit\xc3\xa1ria na circula\xc3\xa7\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea._NEWLINE_O tamoxifeno \xc3\xa9 uma droga que atua como antagonista do receptor de estr\xc3\xb3geno, sendo utilizado para diminuir a chance de recidiva de c\xc3\xa2ncer de mama, por exemplo. A metaboliza\xc3\xa7\xc3\xa3o do amoxifeno, dando origem ao antagonista, \xc3\xa9 mediada pela enzima CYP2D6, a qual est\xc3\xa1 sujeita a um elevado \xc3\xadndice de polimorfismos gen\xc3\xa9ticos, sendo recomendada a genotipagem do indiv\xc3\xadduo quanto a esta enzima para se verificar a efic\xc3\xa1cia da terapia. Ainda, uma droga utilizada para tratamento da Doen\xc3\xa7a de Huntington, a tetrabenazina, tamb\xc3\xa9m \xc3\xa9 dependente da atua\xc3\xa7\xc3\xa3o da CYP2D6 e recomenda-se que pacientes tamb\xc3\xa9m se submetam aos testes gen\xc3\xa9ticas para verfica\xc3\xa7\xc3\xa3o da efic\xc3\xa1cia de sua capacidade de metabolizar a droga, uma vez que metabolizadores CYP2D6 lentos pssuem uma dose limite recomendada do f\xc3\xa1rmaco equivalente a 50mg di\xc3\xa1rios, para evitar sintomas de depress\xc3\xa3o._NEWLINE_Uma outra droga utilizada no tratamento de tumores s\xc3\xb3lidos, a 5-fluoracila (5-FU), apresenta uma efic\xc3\xa1cia vari\xc3\xa1vel e pode ser t\xc3\xb3xica. Este f\xc3\xa1rmaco \xc3\xa9 metabolizado por uma outra enzima, a di-hidropirimidina desidrogenase (DPYD), apresenta variantes gen\xc3\xa9ticas que afetam sua funcionalidade terap\xc3\xaautica. O FDA recomenda que pacientes com defici\xc3\xaancia de DPYD n\xc3\xa3o recebam este tratamento._NEWLINE_Um inibidor da topoisomerase 1 conhecido como irotecano apresenta a\xc3\xa7\xc3\xa3o contra c\xc3\xaancer de pulm\xc3\xa3o e colorretal mas apresenta efeitos colaterais t\xc3\xb3xicos, incluindo diarreia e depress\xc3\xa3o da medula \xc3\xb3ssea. Este f\xc3\xa1rmaco atua por meio de um metab\xc3\xb3lito ativo que \xc3\xa9 conhecido com SN-38, desativado por a\xc3\xa7\xc3\xa3o da enzima UDP-glicuronil-transferase (UGT). Esta enzima pode possuir atividade diminu\xc3\xadda, gerando um ac\xc3\xbamulo de bilirrubina no plasma (hiperbilirrubinemia), caracterizando uma doen\xc3\xa7a gen\xc3\xa9tica, a S\xc3\xadndrome de Gilbert.\n_START_SECTION_\nTestes realizados a alvos farmacol\xc3\xb3gicos\n_START_PARAGRAPH_\nUm f\xc3\xa1rmaco utilizado em pacientes de c\xc3\xa2ncer de mama cujos tumores apresentem elevada express\xc3\xa3o de fator de crescimento epid\xc3\xa9rmico (EGF) \xc3\xa9 o trastuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-EGF. Sabe-se que a genotipagem da via de sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o downstream ao receptor de EGF \xc3\xa9 importante para garantir a efic\xc3\xa1cia da terapia, dado o elvado custo aos pacientes._NEWLINE_As leucemias mieloides em sua forma aguda (LMA) e cr\xc3\xb4nica (LMC) s\xc3\xa3o caracterizadas pela presen\xc3\xa7a de um cromossomo Philadelphia (BCR/ABL), resultado de uma transloca\xc3\xa7\xc3\xa3o entre os cromossomos 9 (ABL) e 22 (BCR). O dasatinibe \xc3\xa9 um inibidor de BCR/ABL e da atividade da tirosina-quinase da fam\xc3\xadlia Src, sendo empregado como terapia para estes pacientes. Uma muta\xc3\xa7\xc3\xa3o (T315I) no BCR/ABL confere resist\xc3\xaancia ao efeito inibidor do f\xc3\xa1rmaco, sendo necess\xc3\xa1rio genotipar os pacientes para esta variante para garantir a efic\xc3\xa1cia do tratamento.\n_START_SECTION_\nTestes gen\xc3\xa9ticos que combinam metabolismo e alvo farmacol\xc3\xb3gico\n_START_PARAGRAPH_\nA varfarina \xc3\xa9 um medicamento de a\xc3\xa7\xc3\xa3o anticoagulante, utilizado em larga escala na preven\xc3\xa7\xc3\xa3o de tromboses. A posologia da varfarina deve ser individualizada, visando evitar efeitos colaterais adversos, sobretudo hemorragias graves. Testes gen\xc3\xa9ticos para polimorfismos dispon\xc3\xadveis envolvem tanto a metaboliza\xc3\xa7\xc3\xa3o da droga pela CYP2C9 quanto seu alvo farmacol\xc3\xb3gico, a vitamina K ep\xc3\xb3xido-redutase (VKOR). O hapl\xc3\xb3tipo VKOR e o gen\xc3\xb3tipo CYP2C9 influenciam ambos a dose m\xc3\xa9dia de varfarina recomendada a cada paciente e devem ser testados antes da prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o do medicamento.'