b'\n_START_ARTICLE_\nHistona acetiltransferase\n_START_PARAGRAPH_\nAs histona acetiltransferases s\xc3\xa3o enzimas que acetilam res\xc3\xadduos conservados de lisina em suas ramifica\xc3\xa7\xc3\xb5es N-terminais em histonas, atrav\xc3\xa9s da transfer\xc3\xaancia de um grupo acetil da Coenzima A, formando-se \xce\xb5-N-acetil-lisina. O DNA est\xc3\xa1 associado a histonas e, por transfer\xc3\xaancia de um grupo acetil para estas, al\xc3\xa9m de outros fatores que participam da express\xc3\xa3o g\xc3\xaanica, os genes podem ser ativados ou desativados. A acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o das histonas \xc3\xa9 atribu\xc3\xadda \xc3\xa0 ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o transcricional, silenciamento g\xc3\xaanico, reparo de DNA e progress\xc3\xa3o do ciclo celular._NEWLINE_Existem duas teorias de como a acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o da histona facilitaria a transcri\xc3\xa7\xc3\xa3o: a primeira diz que a acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o da lisina neutralizaria a carga el\xc3\xa9trica positiva normalmente presente, reduzindo assim a afinidade entre as histonas e o DNA negativamente carregado, tornando este mais acess\xc3\xadvel a fatores de transcri\xc3\xa7\xc3\xa3o, j\xc3\xa1 a segunda hip\xc3\xb3tese, que n\xc3\xa3o exclui a primeira, \xc3\xa9 conhecida como \xe2\x80\x9cc\xc3\xb3digo da histona\xe2\x80\x9d e prop\xc3\xb5e que a modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o covalente das histonas prov\xc3\xaa um marcador epigen\xc3\xa9tico para a express\xc3\xa3o do gene. No caso da acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o, isso significa que acetil-lisinas nas termina\xc3\xa7\xc3\xb5es das histonas\xc2\xa0 produz s\xc3\xadtios de reconhecimento para fatores envolvidos ou na ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o, ou na repress\xc3\xa3o da express\xc3\xa3o g\xc3\xaanica. Sabe-se que existem prote\xc3\xadnas, por exemplo HATs Gcn5, PCAF, CCG1 e CBP, cujos bromodom\xc3\xadnios conseguem fazer o reconhecimento de res\xc3\xadduos de lisina acetilados presentes em histonas. Esta rela\xc3\xa7\xc3\xa3o entre os bromodom\xc3\xadnios e as histonas promovem a estabiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o do estado de acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o, podendo tamb\xc3\xa9m, ou em alternativa, regular fatores cromat\xc3\xadnicos._NEWLINE_Esta enzima tamb\xc3\xa9m pode acetilar prote\xc3\xadnas n\xc3\xa3o-hist\xc3\xb4nicas, como fatores de transcri\xc3\xa7\xc3\xa3o e receptores nucleares.\n_START_SECTION_\nHist\xc3\xb3rico\n_START_PARAGRAPH_\nA acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o de histona foi descoberta h\xc3\xa1 mais de 30 anos e tem sido correlacionada com a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o da transcri\xc3\xa7\xc3\xa3o. No entanto, a primeira histona acetiltransferase relacionada \xc3\xa0 transcri\xc3\xa7\xc3\xa3o (HAT) n\xc3\xa3o foi identificada at\xc3\xa9 1996. A vers\xc3\xa3o levedura desta prote\xc3\xadna, a Gcn5, foi ligada anteriormente a regula\xc3\xa7\xc3\xa3o transcricional atrav\xc3\xa9s de estudos gen\xc3\xa9ticos e bioqu\xc3\xadmicos, atuando como um coativador que liga as intera\xc3\xa7\xc3\xb5es entre prote\xc3\xadnas ativadoras e fatores basais de transcri\xc3\xa7\xc3\xa3o._NEWLINE_A descoberta de que Gcn5 tamb\xc3\xa9m possuia atividade HAT imediatamente sugeriu a rela\xc3\xa7\xc3\xa3o entre essas enzimas e os ativadores transcricionais ligados ao DNA, sendo que esses s\xc3\xa3o respons\xc3\xa1veis pelo enriquecimento de acetilados na cromatina ativa.\n_START_SECTION_\nFam\xc3\xadlias da HAT\n_START_PARAGRAPH_\nDe acordo com a sua localiza\xc3\xa7\xc3\xa3o, as histonas pertencem a duas categorias: tipo A, localizada no n\xc3\xbacleo celular e relacionada com a express\xc3\xa3o g\xc3\xaanica. Essa categoria inclui os tipos Gcn5, p300/CBP, e TAFII250. J\xc3\xa1 as HATs do tipo B, localizam-se no citoplasma e acetilam histonas rec\xc3\xa9m-traduzidas atribuindo a sua funcionalidade no n\xc3\xbacleo. Apesar da exist\xc3\xaancia dessa classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o, evid\xc3\xaancias recentes indicam que algumas dessas enzimas possam funcionar em v\xc3\xa1rios complexos ou localiza\xc3\xa7\xc3\xb5es, n\xc3\xa3o se delimitando a essa categoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o._NEWLINE_De acordo com as sequ\xc3\xaancias que formam os dom\xc3\xadnios das histonas acetiltransferases, elas s\xc3\xa3o divididas em, pelo menos (varia de acordo com a fonte), quatro fam\xc3\xadlias diferentes:\n_START_SECTION_\nFam\xc3\xadlia MYST\n_START_PARAGRAPH_\nS\xc3\xa3o originalmente nomeadas devido a seus quatro componentes terem sido achados em mam\xc3\xadferos e leveduras (em ingl\xc3\xaas "yeast"). Essas fam\xc3\xadlias s\xc3\xa3o caracterizadas pela presen\xc3\xa7a de zinc fingers e cromodom\xc3\xadnios. S\xc3\xa3o altamente conservadas nos eucariotos e s\xc3\xa3o respons\xc3\xa1veis por significante propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de toda a acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o nuclear. Est\xc3\xa3o envolvidas em processos nucleares chave e assumem papeis fundamentais nas regula\xc3\xa7\xc3\xb5es transcricionais espec\xc3\xadficas de um gene, no reparo de danos no DNA, bem como na replica\xc3\xa7\xc3\xa3o do DNA.\xc2\xa0_NEWLINE_A atividade an\xc3\xb4mala dessas HATs ou dos complexos a elas associados podem facilmente conduzir a uma m\xc3\xa1 forma\xc3\xa7\xc3\xa3o celular grave, resultando na morte da c\xc3\xa9lula ou no crescimento incontrol\xc3\xa1vel de malignidades (conduzindo a perigosas formas de c\xc3\xa2ncer humano), evidenciando o papel das HATS na progress\xc3\xa3o do ciclo celular.\xc2\xa0_NEWLINE_A fam\xc3\xadlia compreende, atualmente, cinco HATs humanas: Tip60, MOZ, MORF, HBO1 e MOF. Suas caracter\xc3\xadsticas em comum s\xc3\xa3o a presen\xc3\xa7a de um dom\xc3\xadnio MYST altamente conservado composto por um motivo ligante de acetil-CoA e um zinc finger.\n_START_SECTION_\nFam\xc3\xadlia GNAT\n_START_PARAGRAPH_\nPara que uma histona acetiltransferase se enquadre nessa fam\xc3\xadlia, deve haver a presen\xc3\xa7a de tr\xc3\xaas regi\xc3\xb5es de sequ\xc3\xaancias de amino\xc3\xa1cidos conservados se estendendo a aproximadamente oitenta res\xc3\xadduos. Algumas GNATs compartilham dom\xc3\xadnios funcionais como, por exemplo, uma regi\xc3\xa3o N-terminal de tamanho vari\xc3\xa1vel, um dom\xc3\xadnio acetiltransferase que envolve sequ\xc3\xaancias conservadas de determinados motivos, uma regi\xc3\xa3o que interage com o coativador Ada2 e um bromodom\xc3\xadnio C-terminal que, possivelmente, interage com res\xc3\xadduos de acetil-lisina.\n_START_SECTION_\nOutras fam\xc3\xadlias\n_START_PARAGRAPH_\n\xc2\xa0A fam\xc3\xadlia p300 \xc3\xa9 constitu\xc3\xadda por enzimas que coatuam com a prote\xc3\xadna CREB/CBP, a fam\xc3\xadlia p300 possui a identidade sequencial mais diferenciada comparada a outras fam\xc3\xadlias de HATs. CBP e p300 s\xc3\xa3o, juntas, as principais respons\xc3\xa1veis pela acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o global dos res\xc3\xadduos K18 e K27 da histona H3 e contribuem para outros eventos de acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o das histonas l\xc3\xb3cus-espec\xc3\xadficos._NEWLINE_A fam\xc3\xadlia de histonas acetiltransferases Rtt 109 \xc3\xa9 fungo-espec\xc3\xadfica e \xc3\xa9 necess\xc3\xa1ria para a modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o dos res\xc3\xadduos K9, K27 e K56 da histona H3. Rtt109 \xc3\xa9 a \xc3\xbanica entre as acetiltransferases que \xc3\xa9 ativada por chaperonas de histonas.\n_START_SECTION_\nEstrutura Geral\n_START_PARAGRAPH_\nAs HATs de mesma fam\xc3\xadlia apresentam alta similaridade, mas fam\xc3\xadlias diferentes possuem pouca ou nenhuma semelhan\xc3\xa7a sequencial. Al\xc3\xa9m disso, cada fam\xc3\xadlia HAT parece ter uma prefer\xc3\xaancia espec\xc3\xadfica a um substrato. Diferentes fam\xc3\xadlias tendem a aparecer em contextos funcionais distintos. Em geral, as HATs s\xc3\xa3o caracterizadas por uma regi\xc3\xa3o do n\xc3\xbacleo estruturalmente conservada composta por uma folha \xce\xb2 em seguida por uma \xce\xb1 h\xc3\xa9lice longa e paralela. A regi\xc3\xa3o central, que corresponde aos motivos A, B e D das prote\xc3\xadnas GNAT cont\xc3\xa9m segmentos \xce\xb1/\xce\xb2 nos N e C-terminais que s\xc3\xa3o estruturalmente exclusivos para uma determinada fam\xc3\xadlia HAT. Enquanto o dom\xc3\xadnio do n\xc3\xbacleo central (motivo A nos GNATs) est\xc3\xa1 envolvido na liga\xc3\xa7\xc3\xa3o e na cat\xc3\xa1lise de acetil-CoA, os segmentos N e C-terminal ajudam na liga\xc3\xa7\xc3\xa3o de substratos de histonas. As caracter\xc3\xadsticas \xc3\xbanicas relacionadas \xc3\xa0 sequ\xc3\xaancia e/ou estrutura das regi\xc3\xb5es N e C-terminal para diferentes fam\xc3\xadlias HAT podem ajudar a explicar algumas diferen\xc3\xa7as observadas entre os HATs na especificidade do substrato das histonas.\n_START_SECTION_\nMecanismos catal\xc3\xadticos\n_START_PARAGRAPH_\nO mecanismo b\xc3\xa1sico catalisado por HATs envolve a transfer\xc3\xaancia de um grupo aceti do acetil-CoA para o grupo \xce\xb5-amino de uma cadeia lateral de lisina alvo dentro de uma histona. Diferentes fam\xc3\xadlias de HATs empregam estrat\xc3\xa9gias \xc3\xbanicas para efetuar tal transforma\xc3\xa7\xc3\xa3o. Foram propostos mecanismos catal\xc3\xadticos distintos para as fam\xc3\xadlias Gcn5 e MYST. Os HATs tipo Gcn5 utilizam um mecanismo sequencial ordenado envolvendo ataque nucleof\xc3\xadlico direto da N-e-lisina no acetil-CoA ligado \xc3\xa0 enzima. Recentemente, enzimas MYST foram identificadas realizando uma rota "ping-pong" de cat\xc3\xa1lise atrav\xc3\xa9s de um intermedi\xc3\xa1rio acetil-ciste\xc3\xadna. Neste caso, utiliza-se o protot\xc3\xadpico membro da fam\xc3\xadlia MYST, a Esa1 e seu complexo fisiol\xc3\xb3gico (piccolo NuA4). As an\xc3\xa1lises cin\xc3\xa9ticas revelaram um mecanismo cin\xc3\xa9tico que requer a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de um complexo terminal antes da cat\xc3\xa1lise, onde acetil-CoA se liga primeiro e CoA \xc3\xa9 o \xc3\xbaltimo produto lan\xc3\xa7ado.\n_START_SECTION_\nAplica\xc3\xa7\xc3\xb5es cl\xc3\xadnicas\n_START_PARAGRAPH_\nNenhuma aplica\xc3\xa7\xc3\xa3o cl\xc3\xadnica para as HATs foi descrita at\xc3\xa9 agora. No entanto, HATs demonstram pap\xc3\xa9is importantes em doen\xc3\xa7as, desde o c\xc3\xa2ncer e doen\xc3\xa7as inflamat\xc3\xb3rias at\xc3\xa9 desordens neurol\xc3\xb3gicas._NEWLINE_No c\xc3\xa2ncer, HATs mostraram suprimir, bem como estimular o crescimento tumoral e o progresso da doen\xc3\xa7a. A acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o de histonas leva a um DNA menos condensado e, portanto, ao aumento da transcri\xc3\xa7\xc3\xa3o g\xc3\xaanica. Se esses genes s\xc3\xa3o (proto-)oncogenes, a hiperacetila\xc3\xa7\xc3\xa3o pode acelerar a progress\xc3\xa3o do c\xc3\xa2ncer, enquanto menos acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o pode evitar a progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a. A acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma lisina espec\xc3\xadfica na histona H3 (H3K18) tamb\xc3\xa9m foi correlacionada com a recorr\xc3\xaancia de c\xc3\xa2ncer de pr\xc3\xb3stata.\xc2\xa0 N\xc3\xadveis menores de H3K18 demonstraram ser vantajosos em pacientes com gliomas. A atua\xc3\xa7\xc3\xa3o exata das HATs em quadros de c\xc3\xa2ncer, assim como seus fatores regulat\xc3\xb3rios ainda est\xc3\xa3o sob investiga\xc3\xa7\xc3\xa3o._NEWLINE_A acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o de histonas e a atividade de HATs est\xc3\xa3o envolvidas em doen\xc3\xa7as inflamat\xc3\xb3rias: as HATs KAT3A e KAT3B mostraram ativar a express\xc3\xa3o de interleucinas pr\xc3\xb3-inflamat\xc3\xb3rias como IL-5, IL-8, and IL-4. HATs tamb\xc3\xa9m funcionam como cofatores do NF-\xce\xbaB e ativam atividade transcricional. O pr\xc3\xb3prio NF-\xce\xbaB \xc3\xa9 acetilado por HATs em v\xc3\xa1rias posi\xc3\xa7\xc3\xb5es, que influenciam a atividade promotora e a especificidade do complexo proteico. Em pacientes portadores de diabetes tipo II, processos inflamat\xc3\xb3rios podem aumentar a resist\xc3\xaancia \xc3\xa0 insulina. Aparentemente, o NF-kB \xc3\xa9 recrutado para os promotores g\xc3\xaanicos sob condi\xc3\xa7\xc3\xb5es de diabetes, e um aumento da acetila\xc3\xa7\xc3\xa3o das histonas foi observado em mon\xc3\xb3litos de pacientes diab\xc3\xa9ticos. As HATs ativam a sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o inflamat\xc3\xb3ria e podem, dessa forma, ser alvos promissores para o tratamento de doen\xc3\xa7as inflamat\xc3\xb3rias._NEWLINE_Muta\xc3\xa7\xc3\xb5es ou dele\xc3\xa7\xc3\xb5es nos genes da HAT apresentam consequ\xc3\xaancias severas para o desenvolvimento e funcionamento neuronal. Uma muta\xc3\xa7\xc3\xa3o nos genes KAT3A e KAT3B causa a s\xc3\xadndrome de Rubinstein\xe2\x80\x93Taybi. Essa doen\xc3\xa7a \xc3\xa9 caracterizada por crescimento deficiente, retardo mental, tra\xc3\xa7os morfol\xc3\xb3gicos t\xc3\xadpicos, como dedos e h\xc3\xa1lux largos, e particularidades faciais distintas. Logo, sugere-se que as HATs atuam na matura\xc3\xa7\xc3\xa3o neuronal, no desenvolvimento embrion\xc3\xa1rio, na mem\xc3\xb3ria, no processo de aprendizagem, e at\xc3\xa9 mesmo na forma\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xb3ssea.'