b'\n_START_ARTICLE_\nUbiquitina\n_START_PARAGRAPH_\nA ubiquitina \xc3\xa9 uma prote\xc3\xadna encontrada nas c\xc3\xa9lulas eucariotas constitu\xc3\xadda por 76 amino\xc3\xa1cidos que desempenha uma fun\xc3\xa7\xc3\xa3o importante na regula\xc3\xa7\xc3\xa3o de prote\xc3\xadnas. Ela marca prote\xc3\xadnas indesejadas (por exemplo prote\xc3\xadnas mal-dobradas) para que sejam degradadas por um complexo multiprote\xc3\xadco denominado proteassoma._NEWLINE_Embora relativamente recentes, estudos mostram que a degrada\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo sistema ubiquitina-proteassoma parece afetar praticamente todos os processos celulares. A sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o por ubiquitina e suas cadeias tem um papel n\xc3\xa3o proteol\xc3\xadtico no transporte pela membrana, na estrutura e transcri\xc3\xa7\xc3\xa3o da cromatina, na repara\xc3\xa7\xc3\xa3o de DNA e diversas outras vias sinalizadoras._NEWLINE_A descoberta do processo de regula\xc3\xa7\xc3\xa3o de prote\xc3\xadnas por Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose, ganhadores do pr\xc3\xaamio Nobel de Qu\xc3\xadmica de 2004, feita em uma s\xc3\xa9rie de estudos entre 70 e 80, possibilitou a compreens\xc3\xa3o do controle celular de processos como o ciclo celular, a transcri\xc3\xa7\xc3\xa3o g\xc3\xaanica, a repara\xc3\xa7\xc3\xa3o de DNA e o controle de qualidade das prote\xc3\xadnas produzidas. Diferentemente de outras vias proteol\xc3\xadticas, a via da ubiquitina envolve consumo de ATP. A degrada\xc3\xa7\xc3\xa3o prot\xc3\xa9ica \xc3\xa9 feita em uma s\xc3\xa9rie de etapas que resultam na ubiquitina\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna a ser destru\xc3\xadda, esse processo permite que a c\xc3\xa9lula elimine prote\xc3\xadnas de modo bastante espec\xc3\xadfico e \xc3\xa9 esta regula\xc3\xa7\xc3\xa3o que exige energia.\n_START_SECTION_\nDescoberta e contextualiza\xc3\xa7\xc3\xa3o\n_START_PARAGRAPH_\nA ubiquitina foi descoberta acidentalmente pelo grupo de Joseph Goldstein nos anos 70. Em 74, uma nova prote\xc3\xadna foi isolada do timo de gado como um fator promotor de diferencia\xc3\xa7\xc3\xa3o das popula\xc3\xa7\xc3\xb5es dos linf\xc3\xb3citos T e B. Erroneamente, essa prote\xc3\xadna foi considerada um horm\xc3\xb4nio do timo._NEWLINE_No ano seguinte, os cientistas detectaram a ubiquitina por anticorpos espec\xc3\xadficos em muitas c\xc3\xa9lulas eucariotas. Da\xc3\xad foi batizada ubiquitina. Foi tamb\xc3\xa9m encontrada em c\xc3\xa9lulas de archaeas._NEWLINE_Em 1975 foi descoberta a sequ\xc3\xaancia de amino\xc3\xa1cidos da ubiquitina, e dois anos depois foi encontrada como parte da prote\xc3\xadna A24 (28 kDa) presente na cromatina. Isso sugeriu que a ubiquitina pudesse se conjugar a outras prote\xc3\xadnas._NEWLINE_Nos anos 70 e 80, os cientistas identificaram a prote\xc3\xb3lise n\xc3\xa3o-lisossomal intracelular dependente de ubiquitina e ATP, ainda considerada sua principal fun\xc3\xa7\xc3\xa3o nas c\xc3\xa9lulas eucariotas. Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose, conseguiram mostrar que o processo de prote\xc3\xb3lise ocorre em etapas que resultam na ubiquitina\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna a ser degradada. Por essa descoberta receberam em 2004 o pr\xc3\xaamio Nobel de qu\xc3\xadmica._NEWLINE_As prote\xc3\xadnas s\xc3\xa3o longas seq\xc3\xbc\xc3\xaancias de amino\xc3\xa1cidos, sintetizadas pelos ribossomos a partir de instru\xc3\xa7\xc3\xb5es obtidas do RNA mensageiro, trazendo informa\xc3\xa7\xc3\xb5es do DNA. Exercem as mais variadas e importantes fun\xc3\xa7\xc3\xb5es na c\xc3\xa9lula, catalisam praticamente todas as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es celulares, t\xc3\xaam diversas fun\xc3\xa7\xc3\xb5es estruturais, al\xc3\xa9m de formarem complexos e organelas capazes de realizar fun\xc3\xa7\xc3\xb5es complexas. As prote\xc3\xadnas se encontram num estado din\xc3\xa2mico, sendo continuamente sintetizadas e degradadas, e o controle dessa atividade e degrada\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 vital para a c\xc3\xa9lula. Existem diversos meios pelos quais a c\xc3\xa9lula pode se livrar de prote\xc3\xadnas indesejadas, s\xc3\xa3o chamados de vias proteol\xc3\xadticas._NEWLINE_As principais vias proteol\xc3\xadticas s\xc3\xa3o a via lisossomal, a via dependente de c\xc3\xa1lcio e a via da ubiquitina-proteassoma, que difere das outras duas por ser seletiva e consumir ATP. Acredita-se que a maioria das prote\xc3\xadnas de vida curta sejam proteolisadas pela via da ubiquitina.\n_START_SECTION_\nA mol\xc3\xa9cula de ubiquitina\n_START_PARAGRAPH_\nA ubiquitina \xc3\xa9 um polipept\xc3\xaddio constitu\xc3\xaddo por 76 amino\xc3\xa1cidos e amplamente presente nas c\xc3\xa9lulas eucariotas. Seu nome vem de ub\xc3\xadquo: onipresente, extensamente difundido, geral; naturalmente pelo fato de ser encontrada nas c\xc3\xa9lulas eucariotas em geral, tanto no citosol como no n\xc3\xbacleo. Al\xc3\xa9m disso, a ubiquitina \xc3\xa9 encontrada praticamente inalterada nos diversos organismos, por exemplo, a ubiquitina de uma levedura difere em apenas 3 dos 76(~4%) amino\xc3\xa1cidos da humana, que \xc3\xa9 a mesma das moscas-de-fruta. H\xc3\xa1 tamb\xc3\xa9m uma grande toler\xc3\xa2ncia a n\xc3\xadveis de pH e temperatura, normalmente apenas variando entre a conforma\xc3\xa7\xc3\xa3o dobrada e n\xc3\xa3o dobrada, o que \xc3\xa9 justificado por sua conforma\xc3\xa7\xc3\xa3o ser determinada principalmente por liga\xc3\xa7\xc3\xb5es de hidrog\xc3\xaanio._NEWLINE_A seq\xc3\xbc\xc3\xaancia completa de amino\xc3\xa1cidos da ubiquitina humana \xc3\xa9:_NEWLINE_ MQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGG_NEWLINE_Os amino\xc3\xa1cidos em negrito s\xc3\xa3o os que diferem entre esp\xc3\xa9cies. Como se pode ver na figura ao lado, a estrutura secund\xc3\xa1ria \xc3\xa9 constitu\xc3\xadda por segmentos em alfa-h\xc3\xa9lice e folhas beta, tendo 3 segmentos do primeiro e 5 do segundo. Seu peso molecular \xc3\xa9 de 8564 Da (ubiquitina humana)._NEWLINE_As ubiquitinas podem se ligar formando cadeias poliubiquitinas; a liga\xc3\xa7\xc3\xa3o ocorre entre a glicina terminal(76) e a lisina(48), e pode ocorrer mais de uma vez, formando di, tri, tetraubiquitinas. Ap\xc3\xb3s o t\xc3\xa9rmino das cadeias, existe em algumas esp\xc3\xa9cies um amino\xc3\xa1cido, tirosina nas galinhas, e valina nos humanos._NEWLINE_A s\xc3\xadntese da ubiquitina \xc3\xa9 feita diretamente pelos ribossomos, e se origina de duas estruturas principais de genes. A primeira \xc3\xa9 a estrutura sequencial repetida, isto \xc3\xa9 repeti\xc3\xa7\xc3\xb5es da sequ\xc3\xaancia codificadora da ubiquitina; a segunda, \xc3\xa9 a sequ\xc3\xaancia de uma ubiquitina fundida a uma outra prote\xc3\xadna em seu N-terminal, e tendo uma prote\xc3\xadna riboss\xc3\xb4mica no seu C-terminal, por exemplo a L40; ambas as estruturas devem ser desubiquitinadas._NEWLINE_O papel celular da ubiquitina \xc3\xa9 muito variado e importante, sua principal fun\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 reconhecida como a de sinalizar prote\xc3\xadnas a serem degradadas na chamada via proteol\xc3\xadtica da ubiquitina-proteassoma. Trata-se de uma via de especial import\xc3\xa2ncia por ser altamente espec\xc3\xadfica e provavelmente a respons\xc3\xa1vel pela degrada\xc3\xa7\xc3\xa3o e regula\xc3\xa7\xc3\xa3o da maioria das prote\xc3\xadnas de vida curta. Diferentemente das outras vias, h\xc3\xa1 consumo de ATP, para a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o da pr\xc3\xb3pria ubiquitina._NEWLINE_Estudos recentes mostram que a ubiquitina\xc3\xa7\xc3\xa3o de prote\xc3\xadnas tamb\xc3\xa9m serve para modific\xc3\xa1-las, ao inv\xc3\xa9s de ativar sua degrada\xc3\xa7\xc3\xa3o, a exemplo temos a ubiquitina\xc3\xa7\xc3\xa3o da histona H2A._NEWLINE_Mas tanto a pr\xc3\xb3pria ubiquitina como sua via proteol\xc3\xadtica participam de diversos outros processos celulares; a ubiquitina se liga \xc3\xa0 ciclina na fase G\xe2\x82\x81 da mitose, ajudando a regular o ciclo celular; \xc3\xa9 respons\xc3\xa1vel por estimular a diferencia\xc3\xa7\xc3\xa3o entre os tipos de linf\xc3\xb3citos B e T; e seus fragmentos funcionam como imunosupressores quando fora das c\xc3\xa9lulas. A ubiquitina desempenha pap\xc3\xa9is na biog\xc3\xaanese dos ribossomos, na modula\xc3\xa7\xc3\xa3o de receptores celulares, na express\xc3\xa3o g\xc3\xaanica, na repara\xc3\xa7\xc3\xa3o de DNA, na resposta ao stress, na morfog\xc3\xaanese neuronal, na mem\xc3\xb3ria de longo prazo, nos ritmos circadianos, e tamb\xc3\xa9m em doen\xc3\xa7as como Alzheimer, Down, c\xc3\xa2ncer e h\xc3\xa1 suspeitas que tamb\xc3\xa9m participe dos mecanismos do HIV e Ebola._NEWLINE_As prote\xc3\xadnas ubiquitinadas s\xc3\xa3o degradadas a pept\xc3\xaddeos pelo proteassoma, que solta a cadeia de poliubiquitina, possivelmente ainda ligada a algum res\xc3\xadduo, at\xc3\xa9 que alguma enzima desubiquitinase do citoplasma a processe e recicle. O proteassoma tamb\xc3\xa9m pode desubiquitinar o substrato, seja tirando sua cadeia de poliubiquitina (o que costuma fazer com que a prote\xc3\xadna seja solta do proteassoma), seja removendo a ubiquitina mais distante da cadeia. H\xc3\xa1 uma hip\xc3\xb3tese de que cadeias mais longas de ubiquitina levem a prote\xc3\xadna a uma prote\xc3\xb3lise irrevers\xc3\xadvel, enquanto cadeias curtas levem a prote\xc3\xadna a ser solta e salva. H\xc3\xa1 duas classes de enzimas recicladoras de ubiquitinas, as C-terminal hidrolases de ubiquitina, que removem pequenas mol\xc3\xa9culas como grupos amino e tiol, e as proteases espec\xc3\xadficas de ubiquitina, que existem em muitas variedades, com diferentes especificidades e fun\xc3\xa7\xc3\xb5es, algumas s\xc3\xa3o livres, outras integrantes do proteassoma, algumas necessitam de ATP, outras n\xc3\xa3o, algumas aceleram a prote\xc3\xb3lise, outras a inibem.\n_START_SECTION_\nE1, E2 e E3(e E4)\n_START_PARAGRAPH_\nTr\xc3\xaas enzimas s\xc3\xa3o necess\xc3\xa1rias para a ubiquina\xc3\xa7\xc3\xa3o, a E1, enzima ativadora da ubiquitina, a E2, enzima conjugadora, e a E3, ubiquitina ligase. S\xc3\xb3 \xc3\xa9 conhecida uma E1, respons\xc3\xa1vel sozinha por transferir ubiquitinas a todas as E2, que consiste de uma ou duas cadeias polipept\xc3\xaddias com em m\xc3\xa9dia 105 kDa por cadeia. As enzimas conjugadoras E2, j\xc3\xa1 tem alguma especificidade ao substrato, embora sejam as E3 as com grande especificidade. H\xc3\xa1 de 5 a 12 prote\xc3\xadnas E2 conhecidas, dependendo da literatura. As E3 tem grande especificidade, s\xc3\xa3o estruturalmente n\xc3\xa3o relacionadas, de dif\xc3\xadcil an\xc3\xa1lise e pesam em torno de 250 kDa. As E3 s\xc3\xa3o as respons\xc3\xa1veis pelo reconhecimento da prote\xc3\xadna e pela transfer\xc3\xaancia da ubiquitina da E2 para esta. A poliubiquitina\xc3\xa7\xc3\xa3o de algumas prote\xc3\xadnas requer enzimas E4 que coperam com as E3 para estender a cadeia de poliubiquitina. Consultar [A1 Ciechanover] para mais detalhes sobre a atividade de cada enzima.O processo de ubiquitina\xc3\xa7\xc3\xa3o tamb\xc3\xa9m \xc3\xa9 importante na via de regula\xc3\xa7\xc3\xa3o do v\xc3\xadrus do HIV. Elas em pessoas com resisit\xc3\xaancia ao HIV,ubiquitinam a prote\xc3\xadna Vif, logo ela impede a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de outros v\xc3\xadrus de HIV.\n_START_SECTION_\nA ubiquitina e o ciclo celular\n_START_PARAGRAPH_\nA ubiquitina participa da mitose, dando direcionalidade a ela, por meio do APC (Anaphase-Promoting Complex), uma enzima E3 que provoca indiretamente a degrada\xc3\xa7\xc3\xa3o da coesina, um complexo que mant\xc3\xa9m as crom\xc3\xa1tides-irm\xc3\xa3s unidas, permitindo assim a separa\xc3\xa7\xc3\xa3o delas._NEWLINE_A ubiquitina participa do ciclo celular regulando a ciclina, que \xc3\xa9 uma das respons\xc3\xa1veis pelo ciclo celular. Esta regula\xc3\xa7\xc3\xa3o d\xc3\xa1 o nome da ciclina, ligado ao fato de sua concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o variar ciclicamente durante o ciclo celular.'