b'\n_START_ARTICLE_\nInibidor da acetilcolinesterase\n_START_SECTION_\nMecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o\n_START_PARAGRAPH_\nA acetilcolinesterase (AChE) \xc3\xa9 a enzima respons\xc3\xa1vel pela hidr\xc3\xb3lise do neurotransmissor acetilcolina (ACh) nas sinapses colin\xc3\xa9rgicas. Nestas sinapses a ACh atua transmitindo a mensagem de um neur\xc3\xb4nio a outro. Portanto, quando inibida a acetilcolinesterase \xc3\xa9 impedida de hidrolisar a acetilcolina, e dessa forma o neurotransmissor permanece ativo por um tempo maior na fenda sin\xc3\xa1ptica, tal mecanismo melhora a transmiss\xc3\xa3o colin\xc3\xa9rgica.\xc2\xa0 _NEWLINE_Anticolinester\xc3\xa1sicos \xc3\xa9 o termo usado para denominar os f\xc3\xa1rmacos inibidores da AChE (IAChE). Essa classe farmacol\xc3\xb3gica \xc3\xa9 usada\xc2\xa0 terapeuticamente para casos em que \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio reverter o bloqueio neuromuscular promovido por miorrelaxantes adespolarizantes, no tratamento da miastenia gravis, atonia do m\xc3\xbasculo liso, no estrabismo e no tratamento dos sintomas da Doen\xc3\xa7a de Alzheimer. _NEWLINE_O mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o desses inibidores de acetilcolinesterase envolve o bloqueio competitivo da enzima AChE, prolongando a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o e a intensidade da ACh nos terminais sin\xc3\xa1pticos. Al\xc3\xa9m desse bloqueio, o grupo carbamil presente nos inibidores comumente utilizados (piridostigmina e neostigmina) liga-se \xc3\xa0 serina da AChE e a mant\xc3\xa9m no estado inativado por mais tempo.\n_START_SECTION_\nHist\xc3\xb3rico\n_START_PARAGRAPH_\nO primeiro IAChE descoberto foi a fisostigmina, um alcaloide obtido do Physostigma venenosum L. Apesar de ter os efeitos colin\xc3\xa9rgicos conhecidos h\xc3\xa1 muitos anos somente em 1923 a estrutura molecular da subst\xc3\xa2ncia ativa foi elucidada. Em 1929 Stedman desvendou que os efeitos colinomim\xc3\xa9ticos da fisostigmina deviam-se \xc3\xa0 inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o revers\xc3\xadvel da AChE. Atualmente, este f\xc3\xa1rmaco \xc3\xa9 aplicado no tratamento do glaucoma e em casos de overdose por compostos anticolin\xc3\xa9rgicos, como a atropina, e antidepressivos tric\xc3\xadclicos, como a amitripitilina. A neostigmina e a piridostigmina s\xc3\xa3o an\xc3\xa1logos simplificados da fisostigmina. Ambos s\xc3\xa3o f\xc3\xa1rmacos empregados no tratamento de miastenia gravis e revertem os efeitos de bloqueadores neuromusculares, como os da tubocurarina.\n_START_SECTION_\nClassifica\xc3\xa7\xc3\xa3o\n_START_PARAGRAPH_\nMedicamentos inibidores revers\xc3\xadveis, por tipo:\n_START_SECTION_\nAnticolinester\xc3\xa1sicos de a\xc3\xa7\xc3\xa3o curta\n_START_PARAGRAPH_\nA \xc3\xbanica subst\xc3\xa2ncia importante entre os agentes colinester\xc3\xa1sicos de a\xc3\xa7\xc3\xa3o curta \xc3\xa9 o edrof\xc3\xb4nio,um composto am\xc3\xb4nio quarten\xc3\xa1rio que se liga apenas ao s\xc3\xadtio ani\xc3\xb4nico da enzima. Seu efeito dura de 5 a 10 minutos. A forma\xc3\xa7\xc3\xa3o ani\xc3\xb4nica \xc3\xa9 facilmente revers\xc3\xadvel, e a a\xc3\xa7\xc3\xa3o da subst\xc3\xa2ncia \xc3\xa9 muito curta.\n_START_SECTION_\nAnticolinester\xc3\xa1sicos de m\xc3\xa9dia dura\xc3\xa7\xc3\xa3o\n_START_PARAGRAPH_\nOs agentes anticolinester\xc3\xa1sicos de m\xc3\xa9dia dura\xc3\xa7\xc3\xa3o incluem a neostigmina e a piridostigmina, que s\xc3\xa3o compostos de am\xc3\xb4nio quarten\xc3\xa1rio de import\xc3\xa2ncia cl\xc3\xadnica e a fisostigmina (eserina), uma amina terci\xc3\xa1ria de ocorr\xc3\xaancia natural na fava-de-calabar. Seus efeitos duram de 2 a 4h com dose m\xc3\xa1xima de 180 mg/dia.\n_START_SECTION_\nAnticolinester\xc3\xa1sicos de larga dura\xc3\xa7\xc3\xa3o\n_START_PARAGRAPH_\nO bromuro de distigmina possui o efeito mais largo de todos, mas o perigo de crises colin\xc3\xa9rgicas (excesso de parassimp\xc3\xa1tico) \xc3\xa9 muito alto, ent\xc3\xa3o \xc3\xa9 pouco usado atualmente.\n_START_SECTION_\nAnticolinester\xc3\xa1sicos irrevers\xc3\xadveis\n_START_PARAGRAPH_\nOs agentes anticolinester\xc3\xa1sicos irrevers\xc3\xadveis s\xc3\xa3o compostos pentavelentes de f\xc3\xb3sforo que cont\xc3\xaam um grupo l\xc3\xa1bil, como fluoreto (no diflos), ou um grupo org\xc3\xa2nico (no paration e no ecotiopato). S\xc3\xa3o usados como inseticidas e agrot\xc3\xb3xicos. Estes agentes fosforilam espontaneamente a acetilcolinesterase, tornando o envenenamento por organofosforados muito perigoso. A pralidoxima, pode reativar a enzima revertendo a liga\xc3\xa7\xc3\xa3o.\n_START_SECTION_\nAgrot\xc3\xb3xicos\n_START_PARAGRAPH_\nOs agrot\xc3\xb3xicos inibidores da colinesterase s\xc3\xa3o bem absorvidos por todas as vias: digestiva, respirat\xc3\xb3ria e d\xc3\xa9rmica. Essa propriedade \xc3\xa9 decorrente da alta lipossolubilidade desses compostos. S\xc3\xa3o biotransformados por enzimas oxidases, hidrolases e transferases, ocorrendo no f\xc3\xadgado, principalmente por hidr\xc3\xb3lise, oxida\xc3\xa7\xc3\xa3o e conjuga\xc3\xa7\xc3\xa3o com a glutationa._NEWLINE_Ap\xc3\xb3s a absor\xc3\xa7\xc3\xa3o, s\xc3\xa3o r\xc3\xa1pida e amplamente distribu\xc3\xaddos para v\xc3\xa1rios tecidos e \xc3\xb3rg\xc3\xa3os, atingindo concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es maiores em f\xc3\xadgado e rins. Alguns organofosforados altamente lipof\xc3\xadlicos depositam-se no tecido adiposo e s\xc3\xa3o liberados gradualmente durante v\xc3\xa1rios dias ap\xc3\xb3s a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o. Os carbamatos n\xc3\xa3o se acumulam no organismo._NEWLINE_Os organofosforados atravessam facilmente a barreira hematoencef\xc3\xa1lica, enquanto os carbamatos n\xc3\xa3o penetram efetivamente no sistema nervoso central, resultando em menor toxicidade neurol\xc3\xb3gica._NEWLINE_Os organofosforados e carbamatos representam a principal classe de inseticidas envolvidos nos casos de intoxica\xc3\xa7\xc3\xa3o. Estes compostos inativam as enzimas acetilcolinesterase plasm\xc3\xa1tica e eritrocit\xc3\xa1ria, causando eleva\xc3\xa7\xc3\xa3o nos n\xc3\xadveis de acetilcolina, levando a uma s\xc3\xadndrome colin\xc3\xa9rgica aguda, com o surgimento de sinais e sintomas muscar\xc3\xadnicos, nicot\xc3\xadnicos e no Sistema Nervoso Central (SNC), sendo estas manifesta\xc3\xa7\xc3\xb5es dependentes da dose e da via de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o envolvidas na ocorr\xc3\xaancia._NEWLINE_As manifesta\xc3\xa7\xc3\xb5es muscar\xc3\xadnicas s\xc3\xa3o percebidas nos sistemas respirat\xc3\xb3rio, gastrointestinal, cardiovascular e urin\xc3\xa1rio, atrav\xc3\xa9s de efeitos nas gl\xc3\xa2ndulas ex\xc3\xb3crinas e sintomas oculares. J\xc3\xa1 as nicot\xc3\xadnicas surgem com efeitos na musculatura estriada e nos g\xc3\xa2nglios simp\xc3\xa1ticos. As principais manifesta\xc3\xa7\xc3\xb5es cl\xc3\xadnicas no SNC s\xc3\xa3o cefal\xc3\xa9ia, ansiedade, agita\xc3\xa7\xc3\xa3o, tremores, sonol\xc3\xaancia, dificuldade de fala, labilidade emocional, coma e convuls\xc3\xb5es._NEWLINE_Tamb\xc3\xa9m s\xc3\xa3o descritos na literatura sinais e sintomas tardios e intermedi\xc3\xa1rios, ap\xc3\xb3s intoxica\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda por estes inseticidas, como a s\xc3\xadndrome neurot\xc3\xb3xica intermedi\xc3\xa1ria, caracterizada pela fraqueza muscular acentuada dos m\xc3\xbasculos da respira\xc3\xa7\xc3\xa3o e do pesco\xc3\xa7o, e a s\xc3\xadndrome neurot\xc3\xb3xica tardia, que se configura por uma polineuropatia tardia, assinalada por fraqueza muscular dos membros superiores e inferiores, seguida por hipertonia e anormalidades dos reflexos. Isso demonstra a gravidade destas ocorr\xc3\xaancias mesmo ap\xc3\xb3s um longo per\xc3\xadodo da intoxica\xc3\xa7\xc3\xa3o.\n_START_SECTION_\nTratamento de intoxica\xc3\xa7\xc3\xa3o\n_START_PARAGRAPH_\nO tratamento espec\xc3\xadfico para este tipo de ocorr\xc3\xaancia \xc3\xa9 feito com a pralidoxima, um agente que reativa a enzima colinesterase e protege aquela que ainda n\xc3\xa3o foi inibida pelo inseticida anticolinester\xc3\xa1sico, e pela Atropina, um antagonista dos efeitos da acetilcolina._NEWLINE_Esses inseticidas s\xc3\xa3o as subst\xc3\xa2ncias mais empregadas nas \xc3\xa1reas agr\xc3\xadcolas e em programas de sa\xc3\xbade p\xc3\xbablica, para o controle de vetores que transmitem doen\xc3\xa7as. Atualmente, centenas de ingredientes ativos e milhares de formula\xc3\xa7\xc3\xb5es est\xc3\xa3o dispon\xc3\xadveis no mercado mundial, onde existe uma fabrica\xc3\xa7\xc3\xa3o de, aproximadamente, 115 milh\xc3\xb5es de toneladas de inseticidas anualmente._NEWLINE_Devido \xc3\xa0 estrutura qu\xc3\xadmica destes produtos e sua atividade biol\xc3\xb3gica na natureza, estes compostos t\xc3\xaam apresentado risco potencial para humanos e para o meio ambiente. V\xc3\xa1rios estudos t\xc3\xaam demonstrado que as intoxica\xc3\xa7\xc3\xb5es por inseticidas t\xc3\xaam sido um problema de longa dura\xc3\xa7\xc3\xa3o por toda \xc3\x81frica, \xc3\x81sia, Europa e Am\xc3\xa9ricas._NEWLINE_Estima-se que ocorram de 1 a 5 milh\xc3\xb5es de casos de intoxica\xc3\xa7\xc3\xa3o por inseticidas todos os anos, resultando em centenas de mortes, principalmente entre trabalhadores agr\xc3\xadcolas. A maioria destas intoxica\xc3\xa7\xc3\xb5es ocorre em pa\xc3\xadses em desenvolvimento, onde a falta de higiene, informa\xc3\xa7\xc3\xa3o ou controle adequado t\xc3\xaam criado perigosas condi\xc3\xa7\xc3\xb5es de trabalho(9,10). Apesar destes pa\xc3\xadses representarem somente 25% do consumo global de inseticidas, eles contam com aproximadamente 99% dos relatos de morte.'