b"\n_START_ARTICLE_\nBiotiini\n_START_SECTION_\nLiikasaanti\n_START_PARAGRAPH_\nEFSA ei ole asettanut biotiinin p\xc3\xa4iv\xc3\xa4saannille yl\xc3\xa4rajaa. Biotiini on verrattain turvallinen aine. Niellyt 200\xc2\xa0mg annokset tai verenkiertoon pistetyt 20\xc2\xa0mg annokset eiv\xc3\xa4t ole aiheuttaneet ihmisill\xc3\xa4 merkitt\xc3\xa4vi\xc3\xa4 haittoja. Suuret biotiiniannokset ravintolis\xc3\xa4n\xc3\xa4 (esimerkiksi yli 1\xc2\xa0mg/vrk) voivat kuitenkin v\xc3\xa4\xc3\xa4rist\xc3\xa4\xc3\xa4 streptavidiinin ja biotiinin vuorovaikutukseen pohjautuvien laboratoriotestien tuloksia. Tulokset voivat olla liian suuria tai pieni\xc3\xa4, ja johtaa siihen, ett\xc3\xa4 jokin vakava terveysongelma j\xc3\xa4\xc3\xa4 toteamatta. V\xc3\xa4\xc3\xa4ri\xc3\xa4 tuloksia voi ilmet\xc3\xa4 esimerkiksi kilpirauhashormonien veripitoisuuksien mittauksissa. Tavallisen ruuan biotiinipitoisuudet taas eiv\xc3\xa4t ole ongelma._NEWLINE_Biotiinin myrkyllisyytt\xc3\xa4 kuvaava LD50-arvo on rotille suun kautta yli 354\xc2\xa0mg/kg.\n_START_SECTION_\nSyyt\n_START_PARAGRAPH_\nBiotiinipuutos on ihmisill\xc3\xa4 ja muilla el\xc3\xa4imill\xc3\xa4 harvinainen tila, sill\xc3\xa4 biotiinia on kylliksi monissa ruuissa. Ihmisill\xc3\xa4 puutosta on ilmennyt esimerkiksi kehitysmaiden aliravituilla lapsilla, raakoja kananmunan valkuaisia toistuvasti ja pitk\xc3\xa4\xc3\xa4n sy\xc3\xb6neill\xc3\xa4 (munissa on biotiinin imeytymist\xc3\xa4 suolistossa est\xc3\xa4v\xc3\xa4\xc3\xa4 avidiinia), biotiinia sis\xc3\xa4lt\xc3\xa4m\xc3\xa4t\xc3\xb6nt\xc3\xa4 \xc3\xa4idinmaidonkorviketta saaneilla vauvoilla ja niill\xc3\xa4, joilla suoliston imeytyminen on vakavasti h\xc3\xa4iriintynyt esimerkiksi lyhytsuolioireyhtym\xc3\xa4n takia. Tietyt epilepsial\xc3\xa4\xc3\xa4kkeet voivat pitk\xc3\xa4aikaisk\xc3\xa4yt\xc3\xb6ss\xc3\xa4 altistaa puutokselle \xe2\x80\x93 esimerkkej\xc3\xa4 ovat fenobarbitaali, fenytoiini ja karbamatsepiini, jotka syrj\xc3\xa4ytt\xc3\xa4v\xc3\xa4t biotiinia biotinidaasista._NEWLINE_Puutos voi olla my\xc3\xb6s geneettinen ja johtua biotinidaasi- (EC-numero 3.5.1.12), holokarboksylaasisyntaasi- (EC 6.3.4.10) ja SMVT-proteiinien toiminnan heikentymisest\xc3\xa4 johtuen niiden geenimutaatioista. Geenit ovat vastaavasti BTD, HCS ja SMVT. Biotinidaasi vapauttaa suolessa biotiinia ravintoproteiineista, joten sen toiminnan heikentyminen alentaa ravinnon p\xc3\xa4\xc3\xa4osin proteiineihin sitoutuneen biotiinin saatavuutta. Oireet alkavat alle vuoden i\xc3\xa4ss\xc3\xa4. Hoitona toimivat yleens\xc3\xa4 biotiinilis\xc3\xa4t 5\xe2\x80\x9320\xc2\xa0mg p\xc3\xa4iv\xc3\xa4annoksin. Annostelua jatketaan loppuel\xc3\xa4m\xc3\xa4. Holokarboksylaasisyntaasi liitt\xc3\xa4\xc3\xa4 biotiinia sit\xc3\xa4 tarvitseviin karboksylaaseihin ja sen puutosta hoidetaan samoin. SMVT kuljettaa biotiinia solukalvojen l\xc3\xa4pi suolistossa ja muualla elimist\xc3\xb6ss\xc3\xa4. SMVT-puutoksen hoitona voivat toimia my\xc3\xb6s suuret biotiiniannokset. Puutosoireita voi ilmet\xc3\xa4 harvoin my\xc3\xb6s jonkin biotiinikarboksylaasin mutaation takia (esim. pyruvaattikarboksylaasin). T\xc3\xa4ll\xc3\xb6in oireet poikkeavat yleisest\xc3\xa4 biotiinipuutoksesta.\n_START_SECTION_\nOireet\n_START_PARAGRAPH_\nKeho yll\xc3\xa4pit\xc3\xa4\xc3\xa4 biotiinin normaalipitoisuuksia keskushermostossa mahdollisimman pitk\xc3\xa4\xc3\xa4n. Siksi ravintoper\xc3\xa4isess\xc3\xa4 biotiinipuutoksessa ensioireet eiv\xc3\xa4t usein ole keskushermostollisia. Ihmisill\xc3\xa4 puutosoireina ilmenee hiusten ohenemista ja vaalenemista. Kasvojen ihonalainen rasva voi jakautua ep\xc3\xa4tavallisesti. Iholla voi ilmet\xc3\xa4 hilseilev\xc3\xa4\xc3\xa4 ja punertavaa ihottumaa \xe2\x80\x93 aluksi silmien, nen\xc3\xa4n ja suun ymp\xc3\xa4rill\xc3\xa4, josta se pitkittyneess\xc3\xa4 puutoksessa voi levit\xc3\xa4 muidenkin kehon aukkojen, kuten korvien ja sukupuolielinten l\xc3\xa4helle. Aikuisilla voi ilmet\xc3\xa4 masennusta, v\xc3\xa4symyst\xc3\xa4, poikkeavia ihotuntemuksia (parestesiaa), syrj\xc3\xa4\xc3\xa4n vet\xc3\xa4ytyv\xc3\xa4\xc3\xa4 k\xc3\xa4yt\xc3\xb6st\xc3\xa4 ja harhoja. Vauvoilla ilmenee lihasheikkoutta (hypotoniaa), v\xc3\xa4symyst\xc3\xa4, henkisen kehityksen hidastumista sek\xc3\xa4 karvojen l\xc3\xa4ht\xc3\xb6\xc3\xa4._NEWLINE_Biotinidaasipuutos ilmenee vauvana ja p\xc3\xa4\xc3\xa4oireina ovat karvojen l\xc3\xa4ht\xc3\xb6, ihottumat, asidoosi (virtsan ja veren happamoituminen), kuulo- ja n\xc3\xa4k\xc3\xb6h\xc3\xa4iri\xc3\xb6t. Holokarboksylaasisyntaasipuutos ilmenee varhaisemmin ja sen oireet voivat vakavissa muodoissa olla biotinidaasipuutosta pahempia, mutta lievin\xc3\xa4 l\xc3\xa4hes samoja. Oireina ovat p\xc3\xa4\xc3\xa4osin sy\xc3\xb6misvaikeudet, paheneva enkefalopatia ja asidoosi._NEWLINE_Puutoksissa ilmenev\xc3\xa4 asidoosi johtuu biotiinia prosteettiseksi ryhm\xc3\xa4ksi vaativan pyruvaattikarboksylaasin toiminnan v\xc3\xa4hentymisest\xc3\xa4. Entsyymi k\xc3\xa4sittelee pyruvaattia, joka t\xc3\xa4ss\xc3\xa4 tilassa alkaa kerty\xc3\xa4 ja muuntuu maitohapoksi. Maitohappoasidoosi on p\xc3\xa4\xc3\xa4asiallinen hermosto-oireiden aiheuttaja. Iho-oireet taas johtuvat rasvahapposynteesin heikentymisest\xc3\xa4, joka puolestaan johtuu asetyylikoentsyymi-A-karboksylaasien toiminnan v\xc3\xa4hentymisest\xc3\xa4.\n_START_SECTION_\nKemia\n_START_PARAGRAPH_\nD-(+)-Biotiinilla on tasomainen typpi\xc3\xa4 sis\xc3\xa4lt\xc3\xa4v\xc3\xa4 ureidorengas. T\xc3\xa4ss\xc3\xa4 on kiinni taipunut tetrahydrotiofeenirengas, jonka rikin viereisess\xc3\xa4 hiiless\xc3\xa4 on valeriaanahapporakenne. Kaksoisrengasrakenne on taipunut venem\xc3\xa4iseen konformaatioon. Biotiinissa on 3 kiraliakeskusta eli sill\xc3\xa4 on 8 stereoisomeeri\xc3\xa4 (2\xc2\xb3), mutta vain (3aS,4S,6aR)-isomeeri toimii eli\xc3\xb6iss\xc3\xa4 vitamiinina. Se muodostaa valkeita tai v\xc3\xa4ritt\xc3\xb6mi\xc3\xa4 neulasmaisia kiteit\xc3\xa4. Se on liukoinen veteen, erityisesti kuumiin tai heikosti em\xc3\xa4ksisiin vesiliuoksiin, mutta liukenee hyvin my\xc3\xb6s etanoliin. Biotiini on v\xc3\xa4h\xc3\xa4liukoinen dietyylieetteriin ja kloroformiin. Kiinte\xc3\xa4 biotiini ei hajoa huoneenl\xc3\xa4mm\xc3\xb6ss\xc3\xa4, ilmassa tai juurikaan auringonvalossa. Se hajoaa voimakkaassa UV-s\xc3\xa4teilyss\xc3\xa4, hapettimissa ja vahvoissa hapoissa tai em\xc3\xa4ksisiss\xc3\xa4. Biotiinin tiheys on 1,41\xc2\xa0g/cm\xc2\xb3 ja sen kiteet ovat rombisia, joiden irtotiheys on 0,23\xe2\x80\x930,55\xc2\xa0g/cm\xc2\xb3.\n_START_SECTION_\nAnalyysi\n_START_PARAGRAPH_\nLuonnosta saatujen n\xc3\xa4ytteiden biotiinipitoisuudet ovat pieni\xc3\xa4, eik\xc3\xa4 biotiinissa ole voimakkaita kromoforeja, joten sen pitoisuuksia ei voida mitata suoraan spektrofotometrisesti. Luonnollisia pitoisuuksia suurempia pitoisuuksia voidaan mitata 4'-hydroksiatsobentseeni-2-karboksyylihapolla (HABA, CAS-numero 1634-82-8), joka muodostaa vain biotiinia sitomattoman avidiinin kanssa ei-kovalenttisia komplekseja, joiden absorptiomaksimi on 500 nm \xe2\x80\x93 intensiteetti on siis likimain k\xc3\xa4\xc3\xa4nt\xc3\xa4en verrannollinen suhteessa biotiinipitoisuuksiin._NEWLINE_Luonnon pieni\xc3\xa4 pitoisuuksia taas mitataan esimerkiksi mikrobien avulla tarkkailemalla niiden kasvua. Joidenkin mikrobien kohdalla n\xc3\xa4ytteen proteiinisitoutunut biotiini tulee hydrolysoida vapaaksi ennen kasvukoetta. Pitoisuuksia mitataan my\xc3\xb6s avidiinin, streptavidiinin tai muiden samanlaisten proteiinien avulla: n\xc3\xa4ytteen tuntemattoman m\xc3\xa4\xc3\xa4r\xc3\xa4n biotiinia annetaan sitoutua avidiiniin tai sen jodannaiseen kilpailevasti isotooppileimatun biotiinin kanssa, jota on lis\xc3\xa4tty n\xc3\xa4ytteeseen tunnettu m\xc3\xa4\xc3\xa4r\xc3\xa4. Testi voi kuitenkin aliarvioida pitoisuuksia, sill\xc3\xa4 biotiinijohdannaisten sitoutuminen avidiiniin tai sen johdannaisiin on heikompaa kuin itse biotiinin.\n_START_SECTION_\nValmistus\n_START_PARAGRAPH_\nBiotiinia tuotetaan kaupallisesti kemiallisin synteesein, mutta ei k\xc3\xa4ymisell\xc3\xa4 mikrobien avulla. Synteesireittin\xc3\xa4 k\xc3\xa4ytet\xc3\xa4\xc3\xa4n nyky\xc3\xa4\xc3\xa4n esimerkiksi ns. Goldberg-Sternbach synteesimenetelm\xc3\xa4n muunnelmia. Reitiss\xc3\xa4 voi olla noin 10 reaktiovaihetta ja yhten\xc3\xa4 l\xc3\xa4ht\xc3\xb6aineista k\xc3\xa4ytet\xc3\xa4\xc3\xa4n usein fumaarihappoa.\n_START_SECTION_\nImeytyminen\n_START_PARAGRAPH_\nIhmisill\xc3\xa4 ravinnon proteiineista biotiini irtoaa ohutsuolessa proteaasien katalysoimalla hydrolyysill\xc3\xa4 biosytiiniksi. Biotinidaasi (EC-numero 3.5.1.12) hajottaa t\xc3\xa4m\xc3\xa4n biotiiniksi ja lysiiniksi. Vapaan biotiinin imeytyminen tapahtuu l\xc3\xa4hinn\xc3\xa4 ohutsuolen vatsalaukun puoleisessa p\xc3\xa4\xc3\xa4ss\xc3\xa4 ja SMVT-kalvoproteiinin kautta (eng. sodium-dependent multivitamin transporter). T\xc3\xa4m\xc3\xa4n geeni on SLC5A6. My\xc3\xb6s pantoteenihappo imeytyy SMVT:n avulla. SMVT:t ovat symporttereita ja ottavat biotiinia (ja pantoteenihappoa) soluihin natriumionien siirtyess\xc3\xa4 samanaikaisesti my\xc3\xb6s soluun. Suolisoluista biotiini menee verenkiertoon. Biotiini voi imeyty\xc3\xa4 my\xc3\xb6s passiivisesti ja hitaasti diffuusiolla ohut- ja paksusuolesta. T\xc3\xa4m\xc3\xa4n imeytymistavan merkitys kasvaa biotiiniannosten ollessa suuria._NEWLINE_SMVT:t osallistuvat biotiinin kuljetukseen my\xc3\xb6s muiden solutyyppien kalvojen l\xc3\xa4pi muualla kehossa kuten aivoissa, munuaisissa ja maksassa.\n_START_SECTION_\nKuljetus\n_START_PARAGRAPH_\nIhmisill\xc3\xa4 veriplasman biotiinista noin 12% on sitoutunut kovalenttisesti proteiineihin, 7% on sitoutunut proteiineihin v\xc3\xa4liaikaisesti (reversibeelisti, ei-kovalenttisesti) ja loput kulkeutuvat plasmaan liuenneena. Reversibeeli sitoutuminen on tiettyihin proteiineihin kohdentumatonta eli ep\xc3\xa4spesifist\xc3\xa4 ja se tapahtuu esimerkiksi \xce\xb1- ja \xce\xb2-globuleeneihin. Veress\xc3\xa4 on my\xc3\xb6s biotiinia spesifisesti sitovia biotinidaaseja.\n_START_SECTION_\nVarastoituminen\n_START_PARAGRAPH_\nEl\xc3\xa4imill\xc3\xa4 biotiini varastoituu p\xc3\xa4\xc3\xa4osin maksaan, jonka pitoisuudet ovat eli\xc3\xb6st\xc3\xa4 riippuen usein 0,8\xe2\x80\x933\xc2\xa0\xc2\xb5g/g. Lis\xc3\xa4ksi on tunnistettu biotiinia spesifisesti ja v\xc3\xa4liaikaisesti sitovia proteiineja lintujen ja matelijoiden munista \xe2\x80\x93 n\xc3\xa4m\xc3\xa4 proteiinit ovat erilaisia kuin avidiini tai vastaavat proteiinit. Ihmiskehon biotiini riitt\xc3\xa4\xc3\xa4 noin kuukaudeksi ja selkeit\xc3\xa4 puutosoireita ilmenee terveill\xc3\xa4 noin 5 viikon kuluttua biotiinin saannin loppumisesta.\n_START_SECTION_\nHajotus ja erittyminen\n_START_PARAGRAPH_\nNis\xc3\xa4kk\xc3\xa4ill\xc3\xa4 vain pieni osa biotiinista hapettuu biotiinin D- tai L-sulfoksideiksi. Ureidorengas ei muunnu, mutta 5 hiilinen h\xc3\xa4nt\xc3\xa4rakenne voi hapettua mitokondrioiden \xce\xb2-oksidaatiossa, jolloin j\xc3\xa4ljelle j\xc3\xa4\xc3\xa4 3 hiilisen h\xc3\xa4nn\xc3\xa4n omaava bisnorbiotiini. Ihmisill\xc3\xa4 biotiiniylim\xc3\xa4\xc3\xa4r\xc3\xa4 erittyy pian ulos kehosta l\xc3\xa4hinn\xc3\xa4 virtsassa. T\xc3\xa4st\xc3\xa4 noin puolet on biotiinia. Loput ovat moninainen seos esimerkiksi bisnorbiotiinia, bisnorbiotiinin metyyliketonia, biotiinisulfonia ja tetranorbiotiini-L-sulfoksidia. Biotiinia on eli\xc3\xb6ill\xc3\xa4 my\xc3\xb6s ulosteessa, mutta t\xc3\xa4m\xc3\xa4 on p\xc3\xa4\xc3\xa4osin suolimikrobien tuottamaa.\n_START_SECTION_\nAvidiini ja sen johdannaiset\n_START_PARAGRAPH_\nMuun muassa raaoissa kananmunissa oleva avidiini-glykoproteiini muodostaa vahvan sidoksen biotiinin ureidorenkaaseen. Sidoksia muodostuu suhteessa 4:1 (biotiini:avidiini) mooleina. T\xc3\xa4m\xc3\xa4 on vahvimpia tunnettuja ei-kovalenttisia sidoksia. Sidos ei katkea entsymaattisesti tai hapoilla, vaan denaturoimalla avidiini s\xc3\xa4teilytt\xc3\xa4m\xc3\xa4ll\xc3\xa4 tai kuumentamalla sit\xc3\xa4 yli l\xc3\xa4mp\xc3\xb6tilan 100\xc2\xa0\xc2\xb0C. Vastaavia sidoksia muodostuu my\xc3\xb6s streptavidiinin (CAS-numero 9013-20-1) ja stravidiinin (CAS 97276-57-8) v\xc3\xa4lille.\n_START_SECTION_\nHistoria ja nimet\n_START_PARAGRAPH_\nEugene Wildiers (1878\xe2\x80\x931908) esitti ty\xc3\xb6skennelless\xc3\xa4\xc3\xa4n Antwerpeniss\xc3\xa4 vuonna 1901 olevan tuntematon orgaaninen aine, jota hiivat vaativat normaaliin kasvuun muiden perusaineiden, kuten suolojen, sokerin ja sopivan typpil\xc3\xa4hteen lis\xc3\xa4ksi. Tuntematonta ainetta h\xc3\xa4n kutsui nimell\xc3\xa4 bios, joka on kreikkaa: \xce\xb2\xce\xaf\xce\xbf\xcf\x82 eli el\xc3\xa4m\xc3\xa4._NEWLINE_Margaret Averil Boas havaitsi Lontoon Lister-instituutissa vuonna 1927 raakojen kananmunan valkuaisten sy\xc3\xb6tt\xc3\xa4misen rotille aiheuttavan niill\xc3\xa4 poikkeavia oireita, kuten karvanl\xc3\xa4ht\xc3\xb6\xc3\xa4, ihottumaa, kyyristyneen ryhdin, nopean painon alenemisen ja kuoleman viikoissa. H\xc3\xa4n havaitsi muun muassa leivinhiivauutteen tai kalanmaksa\xc3\xb6ljyn est\xc3\xa4v\xc3\xa4n oireita. Boas p\xc3\xa4\xc3\xa4tteli n\xc3\xa4iss\xc3\xa4 ravinnel\xc3\xa4hteiss\xc3\xa4 olevan tuntematon oireita est\xc3\xa4v\xc3\xa4 aine. H\xc3\xa4n totesi sen vesiliukoiseksi ja esitti sen olevan tuolloin tunnettujen B-vitamiinien kaltainen. Yhdysvaltain maatalousministeri\xc3\xb6lle (USDA) ty\xc3\xb6skennelleet Franklin Allison, Sam Hoover ja Dean Burk esittiv\xc3\xa4t vuonna 1933 olevan olemassa tuntematon vesiliukoinen \xe2\x80\x9dkoentsyymi R\xe2\x80\x9d. R tulee englannin sanasta respiration eli hengitt\xc3\xa4minen, sill\xc3\xa4 he totesivat aineen olevan t\xc3\xa4rke\xc3\xa4 osa soluengityst\xc3\xa4._NEWLINE_Fritz K\xc3\xb6gl (1897\xe2\x80\x931959) ja Benno T\xc3\xb6nnis eristiv\xc3\xa4t biotiinikiteit\xc3\xa4 250\xc2\xa0kilogrammasta keitettyj\xc3\xa4 ankanmunia Utrechtin yliopistossa vuonna 1938. He nimesiv\xc3\xa4t aineen biotiiniksi, arvellen sen olevan osa E. Wildiersin ehdottamaa bios-tekij\xc3\xa4\xc3\xa4. Paul Gy\xc3\xb6rgy ja kollegat pyrkiv\xc3\xa4t vuonna 1939 erist\xc3\xa4m\xc3\xa4\xc3\xa4n aineen, joka esti rotilla munanvalkuaisten sy\xc3\xb6t\xc3\xb6n aiheuttamia oireita. He kutsuivat ainetta H-vitamiiniksi. H tulee saksan sanasta haut eli iho, sill\xc3\xa4 aine esti valkuaisruokinnan aiheuttamia iho-oireita. Viimeist\xc3\xa4\xc3\xa4n 1940 menness\xc3\xa4 koentsyymin R, H-vitamiinin ja biotiinin tiedettiin olevan sama aine niiden samanlaisten ominaisuuksien vuoksi._NEWLINE_Paul Gy\xc3\xb6rgy ja kollegat esittiv\xc3\xa4t vuonna 1941 valkuaisissa biotiinipuutosta aiheuttavan aineen olevan albumiinin kaltainen. He nimesiv\xc3\xa4t sen avidalbumiiniksi, jossa avid tulee latinan sanasta n\xc3\xa4lk\xc3\xa4isyys. Sanayhdistelm\xc3\xa4 tarkoittaa n\xc3\xa4lk\xc3\xa4ist\xc3\xa4 albumiinia johtuen sen kohdentuneesta sitoutumisesta biotiiniin eli biotiinin \xe2\x80\x9dn\xc3\xa4l\xc3\xa4st\xc3\xa4\xe2\x80\x9d. Nimi typistettiin viel\xc3\xa4 samana vuonna avidiiniksi. T\xc3\xa4m\xc3\xa4 on englanniksi avidin ollen avid ja biotin sanayhdistelm\xc3\xa4._NEWLINE_Vincent du Vigneaud ja kollegat selvittiv\xc3\xa4t Cornell-yliopistossa biotiinin empiirisen kaavan vuonna 1941 ja rakennekaavan seuraavana vuonna sen hajoamistuotteiden perusteella. Karl August Folkers (1906\xe2\x80\x931997) ja kollegat syntetisoivat biotiinin rasemaatin vuotta my\xc3\xb6hemmin Merckin laboratorioissa New Jerseyn Rahwayssa._NEWLINE_Max Planck -instituutissa toimineet Feodor Lynen ja kollegat saivat selville vuonna 1959, ett\xc3\xa4 biotiini toimii karboksylaasi-entsyymeiss\xc3\xa4 prosteettisena ryhm\xc3\xa4n\xc3\xa4. He totesivat t\xc3\xa4m\xc3\xa4n biotiinin toiminnon ensi kerran 3-metyylikrotonyyli-CoA-karboksylaasissa. James Trotter ja Jean A. Hamilton julkaisivat biotiinin vitamiinina toimivan isomeerin stereoisomerian vuonna 1966."