b'\n_START_ARTICLE_\nTetrodotoxin\n_START_SECTION_\nK\xc3\xa4llor till tetrodotoxin i naturen\n_START_PARAGRAPH_\nTetrodotoxin har ocks\xc3\xa5 isolerats fr\xc3\xa5n m\xc3\xa5nga mycket olika djurarter inklusive vattensalamandrar (d\xc3\xa4r det i b\xc3\xb6rjan kallades \xe2\x80\x9dtarichatoxin\xe2\x80\x9d), papegojfiskar, paddor av arten Atelopus, bl\xc3\xa5ringade bl\xc3\xa4ckfiskar av sl\xc3\xa4ktet Hapalochlaena (d\xc3\xa4r det vid uppt\xc3\xa4ckten kallades \xe2\x80\x9dmakulotoxin\xe2\x80\x9d), flera sj\xc3\xb6stj\xc3\xa4rnor, en kejsarfisk, en virvelmask av ordningen Polycladida, flera arter av pilmaskar (Chaetognatha), flera slemmaskar (sn\xc3\xb6rmaskar, nemertea) och flera krabbor av familjen Xanthidae. Giftet anv\xc3\xa4nds omv\xc3\xa4xlande som skydd mot predatorer och f\xc3\xb6r jakt (bl\xc3\xa4ckfiskar, pilmaskar och slemmaskar). Tarichatoxin och maculotoxin kunde 1964 resp. 1978 visas vara identiska med tetrodotoxin. Man har nyligen kunnat visa att giftet hos bl\xc3\xa5ringade bl\xc3\xa4ckfiskar produceras av bakterier, och man antar att bl\xc3\xa5sfisk f\xc3\xa5r sitt gift genom f\xc3\xb6dan. De vanligaste tetrodotoxinproducerande bakterierna \xc3\xa4r de i sl\xc3\xa4ktet Vibrio med Vibrio alginolyticus som den vanligaste arten. Bl\xc3\xa5sfisk och slemmaskar har visats inneh\xc3\xa5lla b\xc3\xa5de tetrodotoxin och Vibrio alginolyticus.\n_START_SECTION_\nBiokemi\n_START_PARAGRAPH_\nTetrodotoxin binder sig till vad som betecknas som bindningsst\xc3\xa4lle 1 i den sp\xc3\xa4nningsberoende snabba natriumkanalen. Detta bindningsst\xc3\xa4lle \xc3\xa4r lokaliserat i kanalens yttre \xc3\xb6ppning. Bindning till detta bindningsst\xc3\xa4lle s\xc3\xa4tter kanalen ur funktion. Saxitoxin, dinoflagellaternas gift, som produceras vid giftig algblomning och flera conotoxiner fr\xc3\xa5n k\xc3\xa4gelsn\xc3\xa4ckor binder till samma bindningsst\xc3\xa4lle._NEWLINE_Genom att anv\xc3\xa4nda tetrodotoxin (TTX) som biokemisk mark\xc3\xb6r har man kunnat p\xc3\xa5visa att det finns tv\xc3\xa5 typer av sp\xc3\xa4nningsberoende snabba natriumkanaler hos m\xc3\xa4nniskan: en tetrodotoxink\xc3\xa4nslig kanal (TTX-s Na\xe2\x81\xba kanal) och en tetrodotoxinresistent kanal (TTX-r Na\xe2\x81\xba kanal). Tetrodotoxin binds till TTX-s Na\xe2\x81\xba kanaler mycket h\xc3\xa5rt med bindningskonstant 5 \xe2\x80\x93 15 nanomol/L medan TTX-r Na\xe2\x81\xbakanaler binder mycket svagare med en bindningskonstant inom omr\xc3\xa5det mikromol/L. Nervceller med TTX-r Na\xe2\x81\xbakanaler f\xc3\xb6rekommer huvudsakligen i hj\xc3\xa4rtv\xc3\xa4vnad medan nervceller med TTX-s Na\xe2\x81\xbakanaler dominerar i resten av kroppen. TTX-s Na\xe2\x81\xbakanaler i centrala nervsystemet g\xc3\xb6r tetrodotoxin till ett v\xc3\xa4rdefullt hj\xc3\xa4lpmedel f\xc3\xb6r att blockera aktiviteten hos nervceller i cellkulturer.\n_START_SECTION_\nFysiologi\n_START_PARAGRAPH_\nToxinet blockerar de snabba Na\xe2\x81\xba kanalerna i nervceller och muskelceller inom skelettmuskulaturen och inhiberar d\xc3\xa4rmed musklernas kontraktion och f\xc3\xb6rlamar offret. D\xc3\xa4remot \xc3\xa4r Na\xe2\x81\xba kanalerna i hj\xc3\xa4rtat av l\xc3\xa5ngsam typ och p\xc3\xa5verkas inte eller i mindre utstr\xc3\xa4ckning av toxinet. Den f\xc3\xb6rgiftade d\xc3\xb6r d\xc3\xa4rf\xc3\xb6r inte f\xc3\xb6r att hj\xc3\xa4rtverksamheten upph\xc3\xb6r utan av paralys av skelettmusklerna. Toxinet har funnit begr\xc3\xa4nsat medicinskt bruk vid behandling av sm\xc3\xa4rta vid s\xc3\xa5 olika tillst\xc3\xa5nd som terminal cancer, migr\xc3\xa4n och heroinabstinens.\n_START_SECTION_\nSyntes\n_START_PARAGRAPH_\nY. Kishi et al., Nagoyauniversitetet, Nagoya, Japan,  rapporterade den f\xc3\xb6rsta totalsyntesen av tetrodotoxin 1972.  M. Isobe et al  at Nagoya University, Japan och J. Du Bois et al. rapporterade asymmetrisk totalsyntes 2003.   De tv\xc3\xa5 synteserna 2003 gjordes med helt skilda syntesv\xc3\xa4gar. Isobe baserade sin syntes p\xc3\xa5 en Diels\xe2\x80\x93Alderreaktion medan Du Bois anv\xc3\xa4nde bland annat ett antal funktionaliseringar av C-H-bindningar.\n_START_SECTION_\nTetrodotoxin-f\xc3\xb6rgiftning\n_START_PARAGRAPH_\nF\xc3\xb6rgiftning genom f\xc3\xb6rt\xc3\xa4ring av fiskar av ordningen Tetraodontiformes \xc3\xa4r mycket allvarlig. Skinn och in\xc3\xa4lvor av bl\xc3\xa5sfiskar inneh\xc3\xa5ller tillr\xc3\xa4ckligt tetrodotoxin f\xc3\xb6r att orsaka f\xc3\xb6rlamning av diafragma och d\xc3\xa4rigenom d\xc3\xb6d genom kv\xc3\xa4vning. Toxiciteten varierar beroende p\xc3\xa5 art, \xc3\xa5rstid och plats, och k\xc3\xb6ttet hos m\xc3\xa5nga bl\xc3\xa5sfiskar \xc3\xa4r mestadels ofarligt. Vid doser n\xc3\xa4ra letal dos kan det l\xc3\xa4mna offret i ett tillst\xc3\xa5nd n\xc3\xa4ra d\xc3\xb6den under flera dagar medan denna person f\xc3\xb6rblir vid medvetande. Man antar d\xc3\xa4rf\xc3\xb6r att tetrodotoxin ing\xc3\xa5r i dekokter som anv\xc3\xa4nds vid voodookult p\xc3\xa5 Haiti d\xc3\xa4r offret kommer i ett tillst\xc3\xa5nd som kan liknas vid zombies.\n_START_SECTION_\nSymptom och diagnos\n_START_PARAGRAPH_\nDiagnosen tetrodotoxinf\xc3\xb6rgiftning grundas p\xc3\xa5 symptom och p\xc3\xa5 k\xc3\xa4nnedom om vad patienten f\xc3\xb6rt\xc3\xa4rt omedelbart innan. Symptomen utvecklas inom 30 minuter efter f\xc3\xb6rt\xc3\xa4ring men kan utvecklas n\xc3\xa5got senare, dock inom 4 timmar. Symptomen b\xc3\xb6rjar med domning av l\xc3\xa4pparna och d\xc3\xa4refter domnar tungan, salivfl\xc3\xb6de, ansiktet och extremiteterna av. Sedan drabbas offret av yrsel, huvudv\xc3\xa4rk och kr\xc3\xa4kningar, magpl\xc3\xa5gor, diarr\xc3\xa9 och sluddrande tal. I de terminala stadierna kan ocks\xc3\xa5 hj\xc3\xa4rtarytmi ibland f\xc3\xb6rekomma.  Den f\xc3\xb6rgiftade f\xc3\xb6rlorar d\xc3\xa4refter r\xc3\xb6relsef\xc3\xb6rm\xc3\xa5gan och d\xc3\xb6r inom n\xc3\xa5gra timmar efter intagandet av giftet. Offret kan, \xc3\xa4ven om han \xc3\xa4r fullst\xc3\xa4ndigt f\xc3\xb6rlamad, vara vid medvetande och fullst\xc3\xa4ndigt klar till mycket kort tid innan d\xc3\xb6den intr\xc3\xa4der. Det har h\xc3\xa4nt att d\xc3\xb6den har intr\xc3\xa4tt inom 17 minuter, men vanligen intr\xc3\xa4der d\xc3\xb6den mellan 4 timmar och 6 timmar fr\xc3\xa5n f\xc3\xb6rt\xc3\xa4randet.\n_START_SECTION_\nBehandling\n_START_PARAGRAPH_\nTerapin \xc3\xa4r st\xc3\xb6djande baserat p\xc3\xa5 symptomen, med vikten lagd vid att uppr\xc3\xa4tth\xc3\xa5lla andningen. Alfaadrenerga agonister rekommenderas f\xc3\xb6rutom v\xc3\xa4tska intraven\xc3\xb6st f\xc3\xb6r att h\xc3\xa5lla uppe blodtrycket. Inget motgift finns, troligen beroende p\xc3\xa5 att giftet verkar snabbt och binder s\xc3\xa5 starkt att bindningen inte l\xc3\xa4tt kan upph\xc3\xa4vas.\n_START_SECTION_\nGeografisk f\xc3\xb6rdelning av tetrodotoxinf\xc3\xb6rgiftning\n_START_PARAGRAPH_\nF\xc3\xb6rgiftning med tetrodotoxin beror n\xc3\xa4stan uteslutande p\xc3\xa5 konsumtion av bl\xc3\xa5sfisk fr\xc3\xa5n v\xc3\xa4stra Stilla Havet och Indiska Oceanen. Mellan 1974 och 1983 rapporterades 646 fall av f\xc3\xb6rgiftning med bl\xc3\xa5sfisk, varav 179 med d\xc3\xb6dlig utg\xc3\xa5ng i Japan. M\xc3\xb6rkertalet \xc3\xa4r stort, och man uppskattar att s\xc3\xa5 mycket som 200 f\xc3\xb6rgiftningsfall per \xc3\xa5r med 50% d\xc3\xb6dlig utg\xc3\xa5ng. _NEWLINE_Antalet f\xc3\xb6rgiftningsfall i USA och Europa \xc3\xa4r mycket l\xc3\xa5gt. N\xc3\xa5gra f\xc3\xa5 fall av f\xc3\xb6rgiftning genom bl\xc3\xa5sfisk har rapporterats i USA. Det har f\xc3\xb6rekommit fall d\xc3\xa4r f\xc3\xb6rgiftning med bl\xc3\xa5sfisk fr\xc3\xa5n Atlanten, Mexikanska Golfen och Kaliforniska Golfen har angetts. Det finns emellertid inga bekr\xc3\xa4ftade fall av f\xc3\xb6rgiftning fr\xc3\xa5n den atlantiska bl\xc3\xa5sfisken Sphoeroides maculatus. I tre studier har man emellertid funnit denna vara toxisk mot m\xc3\xb6ss. F\xc3\xb6rgiftningar med dessa fiskar i Florida visade sig bero p\xc3\xa5 saxitoxin, som orsakar skaldjursf\xc3\xb6rgiftning och som har mycket likartade symptom. En trumpetsn\xc3\xa4cka Charonia sauliae har orsakat matf\xc3\xb6rgiftning och det verkar sannolikt att ett derivat av tetrodotoxin \xc3\xa4r orsaken.  Ett fall av f\xc3\xb6rgiftning med d\xc3\xb6dlig utg\xc3\xa5ng i Oregon orsakades av att den f\xc3\xb6rgiftade svalt en salamander, v\xc3\xa5rtskinnad salamander (Taricha granulosa), som ocks\xc3\xa5 b\xc3\xa4r p\xc3\xa5 tetrodotoxin.  P\xc3\xa5 Haiti ing\xc3\xa5r tetrodotoxin i s\xc3\xa5 kallade zombiedroger och d\xc3\xa4rmed f\xc3\xb6rekommer f\xc3\xb6rgiftning i detta sammanhang.\n_START_SECTION_\nUtsatta populationer\n_START_PARAGRAPH_\nDet finns vad man vet inga grupper som av genetiska sk\xc3\xa4l \xc3\xa4r speciellt k\xc3\xa4nsliga f\xc3\xb6r f\xc3\xb6rgiftningen. F\xc3\xb6rgiftningen undviks genom att l\xc3\xa5ta bli att f\xc3\xb6rt\xc3\xa4ra de djurarter man vet inneh\xc3\xa5ller giftet, speciellt bl\xc3\xa5sfisk, de andra aktuella djurarterna f\xc3\xb6rt\xc3\xa4rs normalt inte av m\xc3\xa4nniska. D\xc3\xa4rf\xc3\xb6r \xc3\xa4r f\xc3\xb6rgiftningen en h\xc3\xa4lsofara framf\xc3\xb6r allt i Japan, d\xc3\xa4r bl\xc3\xa5sfisk fugu \xc3\xa4ts som speciell delikatess. Den anr\xc3\xa4ttas och s\xc3\xa4ljs i speciella restauranger d\xc3\xa4r utbildade och licensierade kockar rensar fisken p\xc3\xa5 s\xc3\xa5 s\xc3\xa4tt att risken f\xc3\xb6r f\xc3\xb6rgiftning minskas. Det finns emellertid en risk f\xc3\xb6r misstag vid identifiering och m\xc3\xa4rkning, s\xc3\xa4rskilt av f\xc3\xa4rdig frusen fisk.\n_START_SECTION_\nAnalys\n_START_PARAGRAPH_\nDen metod f\xc3\xb6r som har utvecklats f\xc3\xb6r att m\xc3\xa4ta effekten av gift fr\xc3\xa5n giftalger i musslor p\xc3\xa5 m\xc3\xb6ss kan anv\xc3\xa4ndas f\xc3\xb6r att kvantifiera tetrodotoxin i bl\xc3\xa5sfisk och det \xc3\xa4r nu den metod som anv\xc3\xa4nds. Man har ocks\xc3\xa5 utvecklat en metod med anv\xc3\xa4ndning av HPLC (high-performance liquid chromatography) och efterf\xc3\xb6ljande best\xc3\xa4mning av fluorescens i basisk milj\xc3\xb6 f\xc3\xb6r att best\xc3\xa4mma tetrorotoxin och n\xc3\xa4rbesl\xc3\xa4ktade substanser. Trimetylsilylderivaten av nedbrytningsprodukterna efter alkalisk nedbrytning kan ocks\xc3\xa5 best\xc3\xa4mmas genom GCMS (gaskromatografi med efterf\xc3\xb6ljande masspektrometri). Dessa metoder \xc3\xa4r dock \xc3\xa4nnu inte tillr\xc3\xa4ckligt utpr\xc3\xb6vade f\xc3\xb6r att anv\xc3\xa4ndas som rutin.\n_START_SECTION_\nHistoria\n_START_PARAGRAPH_\nDe f\xc3\xb6rsta beskrivna fallen av f\xc3\xb6rgiftning med tetrodotoxin kommer fr\xc3\xa5n kapten James Cooks loggb\xc3\xb6cker. Vid ett tillf\xc3\xa4lle hade hans bes\xc3\xa4ttning \xc3\xa4tit n\xc3\xa5gon tropisk fisk (troligen bl\xc3\xa5sfisk) och utfordrat skeppets grisar med fiskrenset. Bes\xc3\xa4ttningen upplevde domningar och andningsbesv\xc3\xa4r medan alla grisarna var d\xc3\xb6da p\xc3\xa5f\xc3\xb6ljande morgon. Det \xc3\xa4r uppenbart att bes\xc3\xa4ttningen fick en mild f\xc3\xb6rgiftning medan grisarna \xc3\xa5t de delar av fisken som inneh\xc3\xb6ll mest gift och som d\xc3\xb6dade dem. _NEWLINE_Toxinet isolerades och ben\xc3\xa4mndes 1909 av en japansk forskare, dr Yoshizumi Tahara.'