एमएस को वंशानुगत बीमारी नहीं माना जाता है; हालाँकि, जोखिम को बढ़ाने के लिए कई आनुवंशिक विविधताएँ दिखाई गई हैं। ऐसा प्रतीत होता है कि इनमें से कुछ जीनों की माइक्रोग्लियल कोशिकाओं में अभिव्यक्ति का स्तर संयोग से अपेक्षा से अधिक उच्च है। प्रभावित व्यक्ति के रिश्तेदारों में इस बीमारी के विकसित होने की संभावना अधिक होती है, साथ ही अधिक निकट संबंध रखने वालों में जोखिम अधिक होता है। समान जुड़वां बच्चों में दोनों लगभग 30% प्रभावित होते हैं, जबकि गैर-समान जुड़वां बच्चों में लगभग 5% और भाई-बहन 2.5% प्रभावित होते हैं, जबकि सौतेले भाई-बहनों का प्रतिशत कम होता है। यदि माता-पिता दोनों प्रभावित होते हैं तो उनके बच्चों में जोखिम सामान्य आबादी की तुलना में 10 गुना अधिक होता है। एमएस दूसरों की तुलना में कुछ जातीय समूहों में अधिक आम है। जिन विशिष्ट जीनों को एमएस के साथ जोड़ा गया है उनमें मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (एचएलए) प्रणाली में अंतर शामिल है - गुणसूत्र 6 पर जीन का एक समूह जो प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) के रूप में कार्य करता है। एचएलए क्षेत्र में अंतर संवेदनशीलता से संबंधित है, यह 1980 के दशक से ज्ञात है, और इसी क्षेत्र को मधुमेह प्रकार I और प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस जैसी अन्य ऑटोइम्यून बीमारियों के विकास में भी शामिल किया गया है। सबसे सुसंगत खोज मल्टीपल स्केलेरोसिस और डीआर15 और डीक्यू6 के रूप में परिभाषित एमएचसी के एलील्स के बीच संबंध है। अन्य लोकी ने सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया है, जैसे HLA-C554 और HLA-DRB1*11। कुल मिलाकर, यह अनुमान लगाया गया है कि एचएलए अंतर आनुवंशिक प्रवृत्ति के 20% से 60% के बीच होता है। आधुनिक आनुवांशिक तरीकों (जीनोम-वाइड एसोसिएशन अध्ययन) ने एचएलए लोकस के बाहर कम से कम बारह अन्य जीनों का खुलासा किया है जो एमएस की संभावना को मामूली रूप से बढ़ाते हैं।
एचएलए-सी554
एमएस को वंशानुगत बीमारी नहीं माना जाता है; हालाँकि, जोखिम को बढ़ाने के लिए कई आनुवंशिक विविधताएँ दिखाई गई हैं। ऐसा प्रतीत होता है कि इनमें से कुछ जीनों की माइक्रोग्लियल कोशिकाओं में अभिव्यक्ति का स्तर संयोग से अपेक्षा से अधिक उच्च है। प्रभावित व्यक्ति के रिश्तेदारों में इस बीमारी के विकसित होने की संभावना अधिक होती है, साथ ही अधिक निकट संबंध रखने वालों में जोखिम अधिक होता है। समान जुड़वां बच्चों में दोनों लगभग 30% प्रभावित होते हैं, जबकि गैर-समान जुड़वां बच्चों में लगभग 5% और भाई-बहन 2.5% प्रभावित होते हैं, जबकि सौतेले भाई-बहनों का प्रतिशत कम होता है। यदि माता-पिता दोनों प्रभावित होते हैं तो उनके बच्चों में जोखिम सामान्य आबादी की तुलना में 10 गुना अधिक होता है। एमएस दूसरों की तुलना में कुछ जातीय समूहों में अधिक आम है। जिन विशिष्ट जीनों को एमएस के साथ जोड़ा गया है उनमें मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (एचएलए) प्रणाली में अंतर शामिल है - गुणसूत्र 6 पर जीन का एक समूह जो प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) के रूप में कार्य करता है। एचएलए क्षेत्र में अंतर संवेदनशीलता से संबंधित है, यह 1980 के दशक से ज्ञात है, और इसी क्षेत्र को मधुमेह प्रकार I और प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस जैसी अन्य ऑटोइम्यून बीमारियों के विकास में भी शामिल किया गया है। सबसे सुसंगत खोज मल्टीपल स्केलेरोसिस और डीआर15 और डीक्यू6 के रूप में परिभाषित एमएचसी के एलील्स के बीच संबंध है। अन्य लोकी ने सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया है, जैसे HLA-C554 और HLA-DRB1*11। कुल मिलाकर, यह अनुमान लगाया गया है कि एचएलए अंतर आनुवंशिक प्रवृत्ति के 20% से 60% के बीच होता है। आधुनिक आनुवांशिक तरीकों (जीनोम-वाइड एसोसिएशन अध्ययन) ने एचएलए लोकस के बाहर कम से कम बारह अन्य जीनों का खुलासा किया है जो एमएस की संभावना को मामूली रूप से बढ़ाते हैं।