अंडर-20 टीम के साथ उनकी उपलब्धियों के सम्मान में, वरिष्ठ प्रबंधक जोस पेकेरमैन ने मेसी को 17 अगस्त 2005 को हंगरी के खिलाफ एक दोस्ताना मैच के लिए अपना पहला कॉल-अप दिया। 18 साल की उम्र में, मेसी ने फ़ेरेन्क पुस्कस स्टेडियम में अर्जेंटीना के लिए अपना सीनियर पदार्पण किया जब उन्होंने 63वें मिनट में आए, लेकिन विल्मोस वैंकज़क के खिलाफ कथित बेईमानी के कारण दो मिनट बाद ही उन्हें बाहर भेज दिया गया, जिन्होंने उनकी शर्ट पकड़ ली थी; मेस्सी ने डिफेंडर को हिलाने की कोशिश करते समय अपने हाथ से मारा था, जिसे रेफरी ने जानबूझकर कोहनी मारने के रूप में व्याख्यायित किया था, जो एक विवादास्पद निर्णय था। कथित तौर पर मेस्सी को विदाई के बाद ड्रेसिंग रूम में रोते हुए पाया गया था। 3 सितंबर को विश्व कप क्वालीफायर में पराग्वे से हार के बाद उनकी टीम में वापसी हुई, जिसे उन्होंने मैच से पहले ही अपना "पुनः पदार्पण" घोषित कर दिया था। मेसी ने पेरू के खिलाफ अगले क्वालीफाइंग मैच में अपना पहला गेम शुरू किया, जिसमें वह एक महत्वपूर्ण पेनल्टी जीतने में सफल रहे जिससे उनकी जीत सुनिश्चित हो गई। मैच के बाद, पेकेरमैन ने उन्हें "एक गहना" बताया। बाद में उन्होंने 2006 फीफा विश्व कप में अर्जेंटीना की भागीदारी से पहले टीम के लिए नियमित रूप से प्रदर्शन किया और 1 मार्च 2006 को क्रोएशिया के खिलाफ एक दोस्ताना मैच में अपना पहला गोल किया। एक सप्ताह बाद लगी हैमस्ट्रिंग चोट ने विश्व कप में उनकी उपस्थिति को खतरे में डाल दिया, लेकिन उन्होंने फिर भी उन्हें पेकेरमैन की टीम के लिए चुना गया और टूर्नामेंट की शुरुआत के लिए समय पर फिटनेस हासिल कर ली। जर्मनी में विश्व कप के दौरान, मेसी ने स्थानापन्न बेंच से आइवरी कोस्ट के खिलाफ शुरुआती मैच की जीत देखी। अगले मैच में, सर्बिया और मोंटेनेग्रो के खिलाफ, जब वह 74वें मिनट में स्थानापन्न के रूप में आये तो वह फीफा विश्व कप में अर्जेंटीना का प्रतिनिधित्व करने वाले सबसे कम उम्र के खिलाड़ी बन गये। उन्होंने मिनटों के भीतर उनकी चौथी स्ट्राइक में सहायता की और उनकी 6-0 की जीत में अंतिम गोल किया, जिससे वह टूर्नामेंट में सबसे कम उम्र के स्कोरर और विश्व कप के इतिहास में छठे सबसे कम उम्र के गोल करने वाले खिलाड़ी बन गए। जैसे ही नॉकआउट चरण में उनकी प्रगति सुरक्षित हो गई, अंतिम ग्रुप मैच के दौरान कई शुरुआती खिलाड़ियों को आराम दिया गया। इसके परिणामस्वरूप मेसी ने नीदरलैंड के खिलाफ खेल की शुरुआत 0-0 से ड्रा से की, क्योंकि उन्होंने गोल अंतर पर अपना ग्रुप जीत लिया। अपने 19वें जन्मदिन पर खेले गए मेक्सिको के खिलाफ राउंड 16 मैच में, मेसी 84वें मिनट में आए, जब स्कोर 1-1 से बराबर था। ऐसा प्रतीत हुआ कि वह गोल कर रहा था, लेकिन इसे विवादास्पद रूप से ऑफसाइड करार दिया गया, जिससे टीम को आगे बढ़ने के लिए अतिरिक्त समय में अंतिम गोल की आवश्यकता थी। वह जर्मनी के खिलाफ क्वार्टर फाइनल में नहीं खेले, जिसके दौरान अर्जेंटीना को पेनल्टी शूटआउट में 4-2 से हार का सामना करना पड़ा। घर वापस आकर, जर्मनी के खिलाफ पेकेरमैन को बेंच पर छोड़ने के फैसले की उन लोगों ने व्यापक आलोचना की, जिनका मानना ​​था कि मेसी मैच के नतीजे को अर्जेंटीना के पक्ष में बदल सकते थे।
6–0
अंडर-20 टीम के साथ उनकी उपलब्धियों के सम्मान में, वरिष्ठ प्रबंधक जोस पेकेरमैन ने मेसी को 17 अगस्त 2005 को हंगरी के खिलाफ एक दोस्ताना मैच के लिए अपना पहला कॉल-अप दिया। 18 साल की उम्र में, मेसी ने फ़ेरेन्क पुस्कस स्टेडियम में अर्जेंटीना के लिए अपना सीनियर पदार्पण किया जब उन्होंने 63वें मिनट में आए, लेकिन विल्मोस वैंकज़क के खिलाफ कथित बेईमानी के कारण दो मिनट बाद ही उन्हें बाहर भेज दिया गया, जिन्होंने उनकी शर्ट पकड़ ली थी; मेस्सी ने डिफेंडर को हिलाने की कोशिश करते समय अपने हाथ से मारा था, जिसे रेफरी ने जानबूझकर कोहनी मारने के रूप में व्याख्यायित किया था, जो एक विवादास्पद निर्णय था। कथित तौर पर मेस्सी को विदाई के बाद ड्रेसिंग रूम में रोते हुए पाया गया था। 3 सितंबर को विश्व कप क्वालीफायर में पराग्वे से हार के बाद उनकी टीम में वापसी हुई, जिसे उन्होंने मैच से पहले ही अपना "पुनः पदार्पण" घोषित कर दिया था। मेसी ने पेरू के खिलाफ अगले क्वालीफाइंग मैच में अपना पहला गेम शुरू किया, जिसमें वह एक महत्वपूर्ण पेनल्टी जीतने में सफल रहे जिससे उनकी जीत सुनिश्चित हो गई। मैच के बाद, पेकेरमैन ने उन्हें "एक गहना" बताया। बाद में उन्होंने 2006 फीफा विश्व कप में अर्जेंटीना की भागीदारी से पहले टीम के लिए नियमित रूप से प्रदर्शन किया और 1 मार्च 2006 को क्रोएशिया के खिलाफ एक दोस्ताना मैच में अपना पहला गोल किया। एक सप्ताह बाद लगी हैमस्ट्रिंग चोट ने विश्व कप में उनकी उपस्थिति को खतरे में डाल दिया, लेकिन उन्होंने फिर भी उन्हें पेकेरमैन की टीम के लिए चुना गया और टूर्नामेंट की शुरुआत के लिए समय पर फिटनेस हासिल कर ली। जर्मनी में विश्व कप के दौरान, मेसी ने स्थानापन्न बेंच से आइवरी कोस्ट के खिलाफ शुरुआती मैच की जीत देखी। अगले मैच में, सर्बिया और मोंटेनेग्रो के खिलाफ, जब वह 74वें मिनट में स्थानापन्न के रूप में आये तो वह फीफा विश्व कप में अर्जेंटीना का प्रतिनिधित्व करने वाले सबसे कम उम्र के खिलाड़ी बन गये। उन्होंने मिनटों के भीतर उनकी चौथी स्ट्राइक में सहायता की और उनकी 6-0 की जीत में अंतिम गोल किया, जिससे वह टूर्नामेंट में सबसे कम उम्र के स्कोरर और विश्व कप के इतिहास में छठे सबसे कम उम्र के गोल करने वाले खिलाड़ी बन गए। जैसे ही नॉकआउट चरण में उनकी प्रगति सुरक्षित हो गई, अंतिम ग्रुप मैच के दौरान कई शुरुआती खिलाड़ियों को आराम दिया गया। इसके परिणामस्वरूप मेसी ने नीदरलैंड के खिलाफ खेल की शुरुआत 0-0 से ड्रा से की, क्योंकि उन्होंने गोल अंतर पर अपना ग्रुप जीत लिया। अपने 19वें जन्मदिन पर खेले गए मेक्सिको के खिलाफ राउंड 16 मैच में, मेसी 84वें मिनट में आए, जब स्कोर 1-1 से बराबर था। ऐसा प्रतीत हुआ कि वह गोल कर रहा था, लेकिन इसे विवादास्पद रूप से ऑफसाइड करार दिया गया, जिससे टीम को आगे बढ़ने के लिए अतिरिक्त समय में अंतिम गोल की आवश्यकता थी। वह जर्मनी के खिलाफ क्वार्टर फाइनल में नहीं खेले, जिसके दौरान अर्जेंटीना को पेनल्टी शूटआउट में 4-2 से हार का सामना करना पड़ा। घर वापस आकर, जर्मनी के खिलाफ पेकेरमैन को बेंच पर छोड़ने के फैसले की उन लोगों ने व्यापक आलोचना की, जिनका मानना ​​था कि मेसी मैच के नतीजे को अर्जेंटीना के पक्ष में बदल सकते थे।