500 L 들 이 반응기 에 DMA ( 72 kg ) , THF ( 137 kg ) , A 14 - HCl ( 25 . 64 kg , 58 . 7 mol , 1 당량 ) 및 A 5 ( 25 . 91 kg , 58 . 7 mol , 1 당량 ) 를 교반 에 의해 N 2 하 에 첨가 하 였 다 . 상기 혼합물 을 - 10 ℃ 미만 으로 냉각 한 후 , NMM ( 17 . 8 kg , 176 . 1 mol , 3 당량 ) 을 10 분 에 걸쳐 - 10 ℃ 미만 에서 서서히 첨가 하 였 다 ( 약간 의 발열 반응 ) . 혼합물 을 - 20 내지 - 15 ℃ 로 추가 로 냉각 하 고 , DMA / THF ( 48 . 2 kg / 91 . 3 kg , 1 . 9 w / 3 . 6 w 의 A 14 - HCl ) 중 IBCF ( 8 . 02 kg , 0 . 46 mol , 1 당량 ) 용액 을 9 시간 에 걸쳐 - 20 내지 - 15 ℃ 에서 서서히 첨가 하 였 다 ( 발열 반응 ) . 혼합물 을 5 분 동안 교반 하 고 , 샘플 을 HPLC 의 IPC 를 위해 취하 였 다 ( 83 . 9 A % 의 SSS - 10 a 및 0 . 9 A % 의 A 14 가 잔류 함 ) . 2000 L 들 이 반응기 에 , 물 ( 520 kg ) , Na 2 CO 3 ( 25 . 6 kg ) 및 EA ( 230 kg ) 을 첨가 하 였 다 . 혼합물 을 - 5 내지 0 ℃ 로 예비 - 냉각 한 후 , 사용 하 였 다 . 반응 혼합물 을 무수 Na 2 CO 3 과 EA 의 혼합물 에 1 시간 에 걸쳐 서서히 첨가 하 였 다 . 이어서 , 생성 된 혼합물 을 20 분 동안 교반 한 후 , 여과 하 였 다 . 층 ( 여과 물 ) 을 분리 하 였 다 . 유기 층 을 수성 NH 4 Cl ( 260 kg 의 물 중 64 kg 의 NH 4 Cl 이 용해 됨 ) 로 세척 한 후 염수 로 3 회 ( 각각 250 kg 의 물 중 50 kg 의 NaCl 이 용해 됨 ) 세척 하 였 다 . 유기 층 을 무수 Na 2 SO 4 ( 30 kg ) 로 건조 시켰 다 . 여과 하 고 , 케이크 를 EA ( 30 kg ) 로 세척 하 였 다 . 여과 물 을 진 공하 에 30 내지 45 ℃ 에서 약 50 kg 의 잔사 ( 2 내지 2 . 5 w 의 A 14 - HCl ) 로 농축 하 였 다 . EtOH ( 20 kg ) 를 첨가 하 고 , 혼합물 을 진 공하 에 30 내지 45 ℃ 에서 약 50 kg 으로 다시 증류 하 였 다 ( 2 내지 2 . 5 w 의 A 14 - HCl ) . 상기 과정 을 2 회 반복 하 여 ( 각각 20 kg 의 EtOH 에 의함 ) EtOAc 를 제거 하 였 다 ( CG : 잔사 중 5 A % 미만 의 EA ) ( 생성물 이 제 3 회차 의 농축 동안 침전 되 어 나오 기 시작 함 ) . EtOH ( 51 . 3 kg , 2 w 의 A 14 - HCl ) 를 더 첨가 하 였 다 . 혼합물 을 60 내지 65 ℃ 로 가열 하 고 , 3 시간 동안 교반 하 였 다 ( 일부 고체 가 용해 됨 ) . 이어서 , n - 헵탄 ( 74 kg , 2 . 9 w 의 A 14 - HCl ) 을 1 시간 에 걸쳐 서서히 첨가 하 였 다 ( 상기 첨가 동안 , 내부 온도 가 35 내지 40 ℃ 로 감소 함 ) . 혼합물 을 0 . 5 시간 동안 교반 하 고 , 내부 온도 를 15 내지 25 ℃ 로 추가 로 냉각 하 였 다 . n - 헵탄 ( 74 kg , 2 . 9 w 의 A 14 - HCl ) 을 1 시간 에 걸쳐 서서히 더 첨가 하 고 , 생성 된 혼합물 을 2 시간 동안 15 내지 25 ℃ 에서 교반 하 였 다 . 슬러리 를 여과 하 고 , 케이크 를 EtOH / n - 헵탄 ( 11 kg / 36 kg ) 으로 세척 하 였 다 . 습윤 케이크 를 진 공하 에 30 내지 45 ℃ 에서 8 시간 동안 건조 시켜 95 . 9 A %, 91 . 2 w % 순도 및 98 . 8 % de 를 갖 는 29 . 1 kg 의 A 15 를 회백색 고체 로서 60 . 3 % 수율 ( 보정 되 지 않 음 ) 로 수득 하 였 다 .