골다공증 예방 과 치료 를 위한 raloxifene / vit D 복합제 : 후생 신보 
 골다공증 예방 과 치료 를 위한 raloxifene / vit D 복합제 
 한미 약품 류 마티스 내과 심포지엄 - FOR You Symposium 
 후생 신보 ㅣ 기사 입력 2018 / 04 / 03 [ 14 : 54 ] 
 현재 가장 많이 쓰이 고 있 는 골다공증 치료제 는 단연 bisphosphonate 이 다 . 그러나 bisphosphonate 는 장기 투여 시 턱 관절 괴사 를 일으키 거나 비 전형 골절 을 유발 하 는 등 의 문제 가 있 으므로 일정 기간 휴 약기 를 두 어야 한다 . Bisphosphonate 의 이러 한 단점 을 보완 한 제제 로서 raloxifene 이 주목 받 고 있 다 . Raloxifene 은 골 밀도 증가 효과 와 골절 예방 효과 가 우수 하 면서 도 안전 하 다는 장점 이 있 다 . 더욱이 vit D 를 함께 투여 하 면 그 효과 를 더욱 높일 수 있 다 . 한 미 약품 에서 는 이러 한 배경 에서 Raloxifene / vit D 복합제 라 본디 를 개발 하 였 다 . 이 약 의 개발 과정 과 주요 임상 연구 자료 등 을 살펴보 고 골다공증 치료 에 어떻게 활용 할 수 있 을지 논의 해 본다 . 
 ▲ 좌장 서창희 교수 ( 아주 의대 , 좌 ) , 송정수 교수 ( 중앙 의대 , 우 ) © 후생 신보 
 1 . Raloxifene 과 vit D 
 / 홍승재 교수 ( 경희 의대 ) 
 2 . Raloxifene / vit D 복합제 개발 과정 과 장점 
 / 이영호 교수 ( 고려 의대 ) 
 Raloxifene 의 임상 적 유용 성 과 vit D 결핍 이 얼마나 많 은지 , vit D 가 골격계 및 골격계 이외 의 조직 에 어떤 영향 을 미치 는가 에 대해 살펴보 겠 다 . 
 ■ Raloxifene 의 임상 적 유용 성 
 Raloxifene 은 SERM ( selective estrogen receptor modulator ) 로써 , 뼈 와 지질 에 대해서 는 효능 약 ( agonist ) 로 작용 하 여 골 밀도 를 증가 시키 고 척추 골절 위험 을 감소 시키 며 총 콜레스테롤 과 LDL - C 을 감소 시킨다 . 반 대로 자궁 과 유방 에 는 길항 약 ( antagonist ) 으로 작용 하 여 자궁암 과 유방암 을 예방 한다 . 
 Estrogen 은 심혈 관 위험 을 감소 를 비롯 한 다양 한 장점 이 있 지만 유방 및 자궁암 위험 을 높이 고 혈전 생성 위험 도 증가 시키 는 단점 이 있 다 . 
 SERM 은 estrogen 의 유익 한 장점 은 살리 고 , 이 와 같 은 단점 은 보완 한 이상 적 인 약물 이 라 할 수 있 다 . Raloxifene 이 요추 와 대퇴골 의 골 밀도 를 유의 하 게 개선 시키 는 효과 는 이미 충분히 입증 되 어 있 고 , 골절 경험 유무 에 관계 없이 척추 골절 위험 도 감소 시켰 다 ( J Clin Endocrinol Metab , 2002 ) . 
 MORE 연구 ( Bone , 2003 ) 에서 raloxifene 은 폐경 이후 골감 소증 이 있 는 여성 환자 의 척추 골절 감소 를 입증 하 였 고 , ER - positive 유방암 환자 의 재발 률 을 76 % 나 크 게 감소 시키 는 것 으로 보 고 된 바 있 다 ( Cancer Inst , 2004 ) . 
 일본 에서 진행 된 시판 후 조사 결과 , 75 세 이상 의 고령 골다공증 환자 에서 도 안전 성 이 충분히 입증 되 었 다 ( Menopause , 2015 ) . 타 골다공증 치료제 와 의 연령 별 positioning 은 다음 그림 과 같이 표기 할 수 있 다 ( Drugs Today , 2011 ) . Raloxifene 은 조기 폐경 여성 부터 75 세 이상 고령 환자 까지 다양 한 스펙트럼 의 골다공증 환자 에게 투여 할 수 있 다 . < 그림 1 > 
 ■ Vit D 결핍 과 주요 역할 
 Vit D 는 햇볕 을 쬐 면 피부 에서 합성 되 거나 식품 으로부터 섭취 한다 . Vit D 는 간 에서 25 ( OH ) vit D 로 전환 되 고 신장 에서 1 , 25 ( OH ) vit D 로 활성 화 된다 . 
 Vit D 가 부족 하 면 근육 이 약해 지 고 칼슘 흡수 가 저하 되 어 골감 소증 이 유발 된다 . 또한 PTH 가 증가 하 여 골 교체 율 이 증가 함 으로써 골다공증 위험 이 증가 하 므로 고관절 골절 위험 이 증가 한다 . 
 그러면 , 적절 한 vit D 혈중 농도 는 어느 정도 일까 ? 이 에 대한 많 은 연구 가 진행 되 었 고 , 25 ( OH ) vit D 혈중 농도 는 75 nmol / L 이 고 이 에 도달 하 기 위한 vit D 섭 취량 은 800 ~ 1 , 000 IU / day 이 다 ( Osteoporos Int , 2005 ) . 전 세계 적 으로 vit D 혈중 농도 를 조사 하 면 , vit D 결핍 율 ( 혈중 25 ( OH ) vit D 30 ng / mL 이하 ) 은 64 % 정도 이나 우리나라 는 그 비율 이 92 % 로 훨씬 높 다 ( J of Internal Medicine , 2006 ) . 
 국민 건강보험공단 의 조사 에 따르 면 , 2009 년 에서 2013 년 사이 vit D 결핍 환자 는 9 배 이상 증가 하 였 다 . 특히 , 50 ~ 60 대 여성 의 vit D 결핍 율 이 가장 높 았 다 . 
 Vit D 는 비 척추 골절 위험 을 20 % 까지 감소 시키 고 고관절 골절 은 18 % 정도 감소 시키 는 효과 가 메타 분석 을 통해 입증 되 어 있 다 ( Arch Intern Med , 2009 ) . 
 또한 2012 년 NEJM 에 발표 된 논문 에 따르 면 , vit D 복용 시 고관절 골절 위험 은 37 %, 비 척추 골절 위험 은 31 % 감소 한다고 한다 . 연구 마다 결과 값 은 약간 의 차이 가 있 지만 vit D 를 보충 하 여 골절 위험 을 감소 시킬 수 있 다는 점 은 공통 적 이 다 . 
 한편 , vit D 의 낙상 ( fall ) 예방 효과 도 잘 알려져 있 다 . 이 에 대한 메타 분석 에서 고용량 vit D ( 700 ~ 1 , 000 IU / day ) 는 낙상 을 예방 하 는 효과 가 있 음 이 입증 되 었 다 . 
 또한 vit D 의 낙상 예방 효과 는 vit D 섭 취량 과 비례 하 였 다 ( BMJ , 2009 ) . Vit D 800 ~ 1 , 000 IU / day 섭취 시 근력 을 강화 시켜 수술 후 재활 치료 에 도움 이 되 며 , 신체 활동 도 유의 하 게 개선 시킬 수 있 다 ( Getiatr Psychol Neuropsychiatr Vieil , 2016 ) . 
 Vit D 3 400 IU 를 1 년 간 투여 한 결과 , PTH 혈중 농도 가 유의 하 게 감소 하 였으므로 골 교체 율 도 감소 할 것 으로 생각 된다 . 아울러 , 대퇴 경부 의 BMD 도 유의 하 게 증가 하 였 다 ( J Clin Endocrinol Metab , 1995 ) . 
 이 와 유사 한 연구 결과 가 2012 년 JPLoS One 에 발표 되 었 고 , 이 연구 에서 도 혈중 25 ( OH ) vit D 농도 가 높 을수록 PTH 가 감소 하 고 골 흡수율 및 골 교체 율 을 반영 하 는 지표 들 은 감소 하 는 것 으로 나타났 다 . 
 중국 여성 을 대상 으로 한 연구 에서 는 25 ( OH ) vit D 혈중 농도 가 높 을수록 PTH 및 골 교체 율 지표 가 감소 하 였 고 , 특히 25 ( OH ) vit D 의 혈중 농도 40 ng / dL 에서 도 그 효과 가 지속 되 었 다 ( JPLoS One , 2012 ) . Bisphosphonate 를 1 년 간 투여 하 고 BMD 가 증가 한 환자 는 bisphosphonate 단독 요법 을 1 년 간 더 유지 하 면 BMD 가 약간 감소 하 는 경향 을 보인다 . 
 반면 , bisphosphonate 1 년 단독 투여 후 BMD 가 증가 하 지 않 은 환자 에게 vit D ( 1 , 000 IU / day ) 를 1 년 동안 bisphosphonate 와 함께 복용 하 도록 하 면 BMD 가 유의 하 게 증가 하 여 양 군 의 골 밀도 는 동등 한 수준 이 되 었 다 . 따라서 bisphosphonate 와 vit D 를 함께 투여 하 면 골 밀도 증가 효과 를 더욱 높일 수 있 겠 다 . < 그림 2 > 
 Vit D 결핍 은 구루병 뿐 만 아니 라 자 가 면역 질환 이나 암 , 심혈 관 질환 , 근 골격계 질환 등 매우 다양 한 질환 의 원인 으로 알려져 있 다 . 충분 한 햇볕 을 쬐 지 않 고 썬 크림 을 바르 는 것 은 vit D 합성 을 저하 시키 며 , 간 및 신 기능 이 저하 된 경우 , vit D 의 흡수 율 이 저하 되 는 경우 vit D 결핍 이 발생 하 기 쉽 다 . 
 Vit D 결핍 은 골다공증 , 골 관절염 , 구루병 등 의 근 골격계 질환 을 유발 하 며 , vit D 결핍 자체 가 류 마티스 관절염 을 일으키 는 것 은 아니 나 vit D 가 부족 한 경우 류 마티스 관절염 발생 위험 이 더 크 다 . 
 Vit D 가 심혈 관 위험 에 도 영향 을 미치 며 , 25 ( OH ) vit D 가 15 ng / mL 이하 이 면 15 ng / mL 이상 인 환자 보다 심혈 관 질환 발생 률 이 훨씬 더 높 았 다 . 또한 25 ( OH ) vit D 농도 가 낮 을수록 총 사망률 ( all - cause mortality ) 과 심혈 관 사망 률 도 유의 하 게 증가 하 였 다 ( Am Coll Cardiol , 2011 ) . 
 Raloxifene 은 국내 에 시판 된 지 15 년 이상 되 었 고 그 동안 많 은 임상 경험 이 축적 되 었 다 . 골 밀도 증가 효과 와 척추 골절 감소 효과 가 입증 되 었 고 , 루푸스 나 류 마티스 관절염 환자 도 raloxifene 투여 시 골 밀도 가 증가 하 고 골 교체 율 이 감소 하 는 것 으로 보 고 되 었 다 . Vit D 는 척추 골절 , 비 척추 골절 외 에 고관절 골절 위험 까지 감소 시키 며 골다공증 외 에 도 다양 한 질환 의 예방 에 도움 이 된다 . 이러 한 배경 에서 raloxifene 과 vit D 복합제 가 매우 유용 하 게 쓰일 것 으로 기대 해 본다 . ▣ 
 ▲ 연자 이영호 교수 ( 고려 의대 ) © 후생 신보 
 Raloxifene 과 vit D 복합제 ‘ 라 본디 ’ 의 개발 경위 를 살펴보 고 주요 임상 연구 를 중심 으로 이 약 의 주요 특장 점 에 대해 정리 해 보 겠 다 . 
 ■ Raloxifene / vit D 복합제 의 rationale 
 골다공증 치료 목표 는 추가 적 인 골절 을 예방 하 는 것 이 다 . Estrogen 은 골 밀도 를 증가 시키 는 효과 가 있 지만 근육 을 강화 시키 는 효과 는 약하 다 . 이 에 비해 vit D 는 근 골격계 의 기능 을 강화 시키 고 낙상 위험 을 49 % 나 감소 시키 는 효과 가 있 다 . 따라서 골다공증 치료제 와 vit D 를 함께 투여 하 는 것 은 충분히 효과 적 일 것 으로 생각 할 수 있 다 . 
 현재 가장 널리 쓰이 고 있 는 골다공증 치료제 는 bisphosphonate 이나 복약 순응 도 가 낮 아 장기 복용 하 는 비율 이 낮 다 . Bisphosphonate 는 상부 위장관 장애 를 유발 하 거나 급 성기 반응 을 유발 할 수 있 다 . 
 또한 중증 근육통 과 저 칼슘 혈증 , 식도암 위험 증가 , 포도막염 등 이 보 고 되 고 있 다 . 장기 적 으로 는 골 교체 율 을 과도 하 게 억제 하 고 비 전형 대퇴골 골절 , 턱뼈 골 괴사 , 심혈 관 사고 증가 등 을 유발 할 수 있 다 . 
 Bisphosphonate 는 이른 아침 공복 에 복용 하 고 일정 시간 서 있 는 자세 를 유지 해야 한다 . Bisphosphonate 복용 환자 들 의 약제 중단 사유 도 기립 유지 가 힘들 다는 점 , 약물 이상 반응 , 공복 상태 유지 가 힘들 고 복용 날짜 를 지키 기 힘들 다는 점 등 이 었 다 . 
 최근 에 는 bisphosphonate 장기 투여 에 따른 비 전형 골절 ( atypical fracture ) 도 문제 가 되 고 있 다 . Bisphosphonate 를 3 년 이상 복용 한 환자 는 3 년 미만 으로 복용 한 환자 보다 골절 후 회복 되 기 까지 시간 이 유의 하 게 길 었 다 ( International Orthopaedics , 2014 ) . ONJ ( osteonecrosis of the jaw ) 도 bisphosphonate 의 대표 적 인 이상 반응 이 다 . 
 2014 년 International ONJ Tast Force 는 bisphosphonate 를 4 년 이상 복용 했 고 류 마티스 관절염 이나 당뇨병 , 흡연 , steroid 복용 등 의 위험 요인 이 있 는 경우 bisphosphonate 휴 약기 ( drug holiday ) 를 두 도록 권고 하 였 다 . 또한 AAOMS Position Paper on BRONJ 역시 bisphosphonate 를 4 년 이상 복용 한 환자 가 악 안면 부위 의 시술 을 받 을 경우 최소 2 개월 전 부터 휴 약기 를 두 도록 하 였 다 . 
 Alendronate 의 FDA labeling 을 보 면 , 폐경기 여성 의 골다공증 , 남성 골다공증 , steroid 로 인한 골다공증 및 파 제트 병 ( Paget ’ s disease ) 치료 에 도 투여 할 수 있 도록 되 어 있 다 . 
 또한 alendronate 를 3 ~ 5 년 동안 복용 하 였 고 골절 위험 이 크 지 않 다면 휴 약기 를 두 는 것 을 권고 하 였 다 . 
 이 와 같 은 배경 에서 매일 일정 하 게 복용 하 고 이상 반응 이 적 은 골다공증 치료제 인 Raloxifene / vit D 복합제 ‘ 라 본디 ’ 개발 을 모색 하 게 되 었 다 . 
 ■ Raloxifene / vit D 복합제 주요 임상 연구 
 Raloxifene 단독 투여 시 2 차 적 으로 PTH 가 증가 하 므로 골다공증 위험 이 증가 할 수 있 으나 , vit D 를 함께 투여 하 면 PTH 가 증가 하 지 않 는다 . 이 는 calcium 혈중 농도 도 마찬가지 이 다 ( J Bone Miner Metab , 2012 ) . 
 또한 raloxifene 과 vit D 를 함께 투여 하 면 raloxifene 을 단독 투여 할 때 보다 삶 의 질 과 전반 적 인 건강 상태 ( general health ) 가 유의 하 게 개선 되 었 다 . 또한 통증 을 반영 하 는 지표 인 VAS - pain score 도 vit D 를 병 용 할 때 더 많이 감소 하 는 효과 를 확인 할 수 있 었 다 ( Curr Med Res Opin , 2015 ) . 
 Raloxifene 과 vit D 를 함께 투여 하 면 각각 의 약물 을 따로 투여 할 때 보다 요추 및 고관절 BMD 역시 유의 하 게 증가 하 였 다 . 아울러 , 이 연구 에서 BAP , NTX 및 CTX 와 같 은 bone marker 도 Raloxifene / vit D 병 용 투여 시 유의 하 게 감소 하 였 다 ( J Bone Miner Metab , 2010 ) . < 그림 1 > 
 ■ 한미 약품 의 라 본디 개발 
 골다공증 가이드라인 은 vit D 800 ~ 1 , 000 IU / day 를 권장 하 고 있 으며 , 다양 한 bisphosphonate 와 vit D 복합제 가 시판 중 이 다 . 그러나 SERM 과 vit D 복합제 는 없 었 으므로 새로운 골다공증 복합제 로써 raloxifene 과 vit D 복합제 를 고안 하 였 다 . 
 Raloxifene 은 골 밀도 를 증가 시키 고 척추 골절 과 유방암 발생 위험 을 감소 시키 지만 비 척추 골절 감소 효과 는 입증 하 지 못하 였 다 . 
 Vit D 는 다양 한 장점 을 가지 고 있 고 척추 골절 뿐 만 아니 라 비 척추 골절 도 감소 시키 므로 raloxifene 과 함께 투여 할 때 상승 효과 ( synergy effect ) 를 기대 할 수 있 다 . 
 현재 시판 중 인 다양 한 bisphosphonate 와 vit D 복합제 는 정상 적 인 골재 형성 을 억제 하 여 ONJ 나 비전 형 골절 등 을 일으킬 수 있 으나 , Raloxifene / vit D 복합제 는 골 밀도 증가 효과 가 우수 하 면서 도 이 와 같 은 이상 반응 이 거의 없 다는 점 이 큰 장점 이 다 . 
 한 미 약품 에서 개발 한 Raloxifene / vit D 복합제 는 국내 전문 의약품 중 최초 로 PolyCap 기술 을 적용 시킨 제품 이 다 . PolyCap 은 각 성분 이 서로 섞이 지 않 으므로 고유 의 특징 과 방출 패턴 이 유지 되 며 , 상호 작용 이 방지 되 므로 보다 안정 적 이 다 . 또한 각 성분 의 분리 분석 이 가능 하 므로 보다 정확 한 품질 관리 가 가능 하 다 . 
 참고 로 , 한 미약 품 은 PolyCap 제형 특허 1 건 을 등록 하 였 고 , 6 건 이 출원 또는 공개 되 어 있 는 상태 이 다 . 
 라 본디 개발 의 첫 단계 는 제제 의 크기 축소 였 다 . 시중 에 시판 중 인 raloxifene 단일제 는 30 mg 을 함유 하 고 있 으며 1 정의 무게 는 250 mg 이 다 . 반면 , 라 본디 는 raloxifene 60 mg 을 함유 하 고 있 지만 한 미약 품 은 raloxifene 정제 의 무게 를 185 . 4 mg 으로 약 30 % 가량 줄였 다 . 
 또한 vit D 는 cholecaliferol 800 IU 를 이용 하 였으며 , 액상 인 이 성분 을 정제 화 하 여 raloxifene 과 PolyCap 으로 제조 하 였 다 . 
 라 본디 제조 에 필요 한 부형제 가 각 성분 의 용출 에 영향 을 미치 지 않 는지 확인 하 여 최적 의 부형제 를 선정 하 였 다 . 제조 과정 에서 확인 한 바 에 따르 면 raloxifene 과 cholecalciferol 을 하나 의 정제 로 제조 하 면 확인 시험 에서 깨끗 한 raloxifene peak 를 얻 을 수 없 었 다 . 
 그러나 PolyCap 기술 을 적용 하 여 두 성분 이 각각 독립 적 으로 존재 하 도록 제조 하 면 이러 한 문제 를 해결 할 수 있 었 다 . Raloxifene / vit D 복합제 에 함유 된 cholecalciferol 은 매우 적 은 양 이 므로 정확 한 용량 으로 균질 하 게 제조 하 기 가 어렵 다 . 
 한 미 약품 은 cholecalciferol 을 2 중 과립 ( 1 차 미세 과립 , 2 차 유동층 과립 ) 제형 으로 제조 하 여 함량 균일성 을 확보 하 였 다 . 또한 최적 화 된 PolyCap 충전 공정 을 확립 하 여 제조 과정 중 불량 률 을 0 . 8 % 까지 낮추 었 다 . 
 라 본디 의 1 상 임상 연구 에서 는 주요 성분 간 의 약물 상호 작용 이 없 는지 확인 하 였 다 . 라 본디 를 투여 할 때 와 raloxifene 및 cholecalciferol 을 각각 단독 으로 투여 할 때 각 성분 의 혈중 농도 를 비교 하 였 다 . 
 그 결과 , 라 본디 투여 시 각 성분 의 혈중 농도 는 raloxifene 및 cholecalciferol 을 단독 으로 투여 할 때 와 동등 하 였 다 . 따라서 라 본디 에 함유 된 두 성분 간 약동 학적 ( pharmacokinetics ) 상호 작용 은 없 음 을 알 수 있 다 . 또한 생물학 적 동등 성 입증 을 위한 1 상 임상 연구 에서 도 각 성분 단일제 와 비교 할 때 라 본디 의 생물학 적 동등 성 을 입증 할 수 있 었 다 . 
 ■ 라 본디 는 언제 , 어떤 환자 에게 적합 한가 ? 
 라 본디 는 우선 폐경 이후 초기 골다공증 환자 에게 First Choice 로 고려 할 수 있 다 . 
 기존 Bisphosphonate 는 과도 한 골재 형성 을 억제 하 여 장기간 사용 시 AFF , ONJ 와 같 은 부작용 이 우려 된다 . 그렇 기 때문 에 초기 부터 장기간 안 전하 게 사용 할 수 있 는 약제 로써 라 본디 가 적합 하 지 않 은가 생각 된다 . 
 라 본디 는 bisphosphonate 를 장기 투여 하 여 휴 약기 를 가져야 하 는 환자 와 골절 위험 요인 을 가지 고 있 는 환자 에게 고려 할 수 있 다 . 
 Bisphosphonate 는 골 교체 율 을 과도 하 게 억제 하 지만 raloxifene 은 폐경 전 여성 의 정상 적 인 골 교체 율 을 유지 하 므로 골 질 ( bone quality ) 에 대한 근본 적 인 치료 가 우선 시 되 는 환자 에게 도 라 본디 가 적합 하 다 . 
 특히 , PTH 를 투여 중 인 환자 에게 라 본디 가 도움 이 된다 . PTH 를 단독 으로 투여 할 때 에 비해 raloxifene 을 함께 투여 하 면 골 밀도 를 유의 하 게 증가 하 며 , vit D 를 추가 하 면 그 효과 를 더욱 높일 수 있 을 것 이 다 ( J of bone and mineral research , 2005 ) . 또한 PTH 단독 요법 , PTH / alendronate , PTH / raloxifene 의 요추 골 밀도 증가 효과 를 비교 한 연구 에서 도 PTH / raloxifene 의 효과 가 가장 우수 하 였 다 ( J of bone and mineral research , 2013 ) . 
 라 본디 는 raloxifene 60 mg 과 cholecalciferol 800 IU 를 함유 하 고 있 으며 , 1 정 당 보험 약가 는 705 원 이 다 . 
 적응증 은 ‘ 폐경 후 여성 의 골다공증 치료 및 예방 ’ 이 며 , 1 일 1 회 식사 와 상관 없이 1 캡슐 을 복용 하 면 된다 . 이 약 은 raloxifene 단일제 를 복용 중 인 환자 에게 는 vit D 를 함께 투여 하 여 상승 효과 를 기대 할 수 있 다는 장점 이 있 고 , 기존 에 raloxifene 과 vit D 를 병용 하 고 있 는 환자 에게 는 복합제 1 정 만 복용 하 면 된다는 점 이 장점 이 라 하 겠 다 . 또한 bisphosphonate 복용 중 순응 도 가 저하 된 환자 나 폐경 후 유방암 등 의 발생 위험 이 큰 환자 에게 도 도움 이 될 수 있 다 . 
 라 본디 는 장기 적 인 치료 를 요하 는 골다공증 관리 를 위해 필수 적 으로 복용 해야 하 는 vit D 와 골다공증 예방 및 치료 효과 가 입증 된 raloxifene 을 함께 투여 함 으로써 초 고령 사회 에 더욱 적합 한 골다공증 치료제 라 하 겠 다 . ▣ 
 ■ Q : 가이드라인 에서 제시 하 는 기준 외 에 교수 님 께서 골다공증 치료제 로써 bisphosphonate 또는 SERM 을 선택 하 는 기준 이 있 으신지 궁금 하 다 . 
 ■ 홍승재 : 가이드라인 과 보험 급여 기준 을 고려 하 여 약물 을 선택 하 게 된다 . 폐경 후 여성 의 골다공증 예방 과 치료 에 는 estrogen 이 효과 적 이 지만 유방암 등 이 우려 되 는 환자 에게 SERM 이 고려 될 수 있 고 , bisphosphonate 복용 후 이상 반응 을 경험 한 환자 에게 도 SERM 이 적합 하 다고 생각 한다 . 
 ■ 이영호 : bisphosphonate 는 척추 골절 과 비 척추 골절 감소 효과 가 입증 되 어 있 고 가장 널리 쓰이 는 골다공증 치료제 이 다 . 그러나 최근 임 플란트 시술 을 받 는 고령 환자 가 증가 하 면서 bisphosphonate 투여 에 따른 ONJ 등 이 문제 가 되 고 있 다 . 또한 대부분 의 가이드라인 에서 일정 기간 bisphosphonate 를 투여 한 후 에 는 적절 한 휴 약기 를 두 도록 권고 하 고 있 다 . 따라서 장기 적 으로 골 질 을 향상 시키 고 안전 하 다는 점 등 이 SERM 의 장점 이 라 생각 한다 . 
 ■ 좌장 : 고령 환자 가 증가 하 면서 bisphosphonate 투여 중 치과 치료 를 받 게 될 때 이 약 을 언제 부터 얼마나 오래 동안 복용 했 는지 등 에 대한 정보 를 요구 받 는 경우 가 종종 있 다 . Bisphosphonate 에 의한 ONJ 나 비전 형 골절 발생 률 이 낮 기 는 하 지만 그러 한 이상 반응 이 발생 한 환자 에게 는 큰 문제 가 아닐 수 없 다 . 개인 적 으로 는 아직 골절 이 발생 하 지 않 은 골다공증 환자 에게 는 bisphosphonate 를 투여 하 기 보 다는 안전 한 SERM 을 선택 하 고 있 다 . 
 ■ 이영호 : 골다공증 은 류 마티스 관절염 등 의 만성 질환 과 같이 꾸준히 관리 해야 하 는 질병 이 다 . 따라서 지금 당장 의 문제 뿐 만 아니 라 약물 을 장기 적 으로 투여 하 는 데 에 따르 는 위험 요인 도 반드시 고려 해야 한다 . 이런 측면 에서 폐경 직후 의 여성 환자 에게 는 bisphosphonate 보다 는 SERM 을 주로 처방 하 고 있 다 . 비교 적 젊 은 환자 에게 는 SERM 이 적합 하 고 고령 이 거나 이미 골절 을 경험 한 골다공증 환자 에게 는 bisphosphonate 가 보다 적합 하 다고 생각 한다 . 처음 진단 할 때 부터 심한 골다공증 이 라면 bisphosphonate 로 치료 를 시작 하 고 5 년 정도 후 에 는 1 ~ 2 년 정도 의 휴 약기 를 두 고 , 이 기간 동안 에 는 SERM 으로 골 밀도 를 유지 한다 . 
 ■ Q : 한 미약 품의 Raloxifene / vit D 복합제 인 라 본디 투여 시 vit D 를 추가 적 으로 투여 해도 무방 한가 ? 
 ■ 홍승재 : 라 본디 에 는 cholecalciferol 800 IU 가 함유 되 어 있 어 권 장량 을 충분히 섭취 할 수 있 으므로 별도 로 vit D 를 투여 하 지 않 아도 된다 . 단 , calcium 이 함유 되 어 있 지 않 은 점 이 아쉽 다 . 시판 중 인 칼슘 제 에 는 대부분 vit D 가 함유 되 어 있 는데 , 라 본디 와 함께 투여 하 더라도 vit D 를 지나치 게 과량 투여 하 게 되 지 는 않 으므로 충분히 투여 가능 하 다 . 
 ■ 이영호 : 라 본디 에 함유 된 cholecalciferol 용량 은 800 IU 로 최소 권 장량 이 다 . 참고 로 cholecalciferol 2 , 000 ~ 3 , 000 IU 이상 투여 할 때 이상 반응 이 나타날 수 있 다 . 실제 임상 에서 는 bisphosphonate / vit D 복합제 와 칼슘 제도 함께 복용 하 는 경우 가 많 다 . 라 본디 역시 vit D 가 함유 된 칼슘 제 와 함께 복용 하 더라도 vit D 를 과량 으로 섭취 하 여 문제 가 되 지 는 않 을 것 으로 보인다 . 단 , 칼슘 제 를 과량 섭취 하 면 심혈 관 위험 을 증가 시킬 수 있 다는 보고 가 있 으므로 꼭 필요 하 지 않 다면 라 본디 만 으로 도 충분 할 것 으로 생각 된다 . 
 ■ 좌장 : vit D 800 IU 를 투여 하 면서 칼슘 을 별도 로 꼭 투여 해야 하 는지 에 대해서 는 다소 의구심 이 든다 . 식품 으로 섭취 하 는 칼슘 만 으로 도 충분 할 수 있 기 때문 이 다 . 지나치 게 체중 이 적 고 칼슘 이 함유 된 식품 을 거의 먹 지 않 는 환자 라면 칼슘 보충 제 투여 를 고려 할 수 있 을 것 이 다 . 이 때 칼슘 제 에 함유 된 vit D 와 라 본디 에 함유 된 vit D 가 중복 되 지만 크 게 문제 가 되 지 는 않 을 것 이 다 . Vit D 는 안전역 이 넓 고 이상 반응 이 거의 없 다고 알려져 있 다 . 환자 의 혈중 칼슘 농도 와 PTH 농도 , vit D 농도 를 체크 하 면서 적절 하 게 조절 하 면 될 것 이 다 . 참고 로 칼슘 제 를 처방 하 면 소화 불량 이나 변비 등 의 필요 치 않 은 이상 반응 을 호소 하 는 환자 들 도 상당히 많 다 . 
 ■ A : 건강 기능 식품 으로 복용 하 는 칼슘 제 나 vit D 는 함량 이 적 은 편 이 다 . 따라서 Raloxifene / vit D 복합제 와 함께 복용 하 더라도 무리 가 없 다 . Cholecalciferol 800 IU 를 투여 해도 충분 한 혈중 농도 까지 증가 하 는 환자 는 그리 많 지 않 으므로 오히려 vit D 를 추가 로 처방 하 고 있 다 . Vit D 는 칼슘 흡수 를 증가 시키 므로 vit D 800 IU 를 복용 중 인 환자 에게 는 추가 적 인 칼슘 섭취 가 반드시 필요 하 지 는 않 다 . 오히려 지나치 게 많 은 칼슘 은 심혈 관계 에 나쁜 영향 을 미칠 수 있 으므로 대부분 의 가이드라인 은 칼슘 을 식품 으로 섭취 하 도록 권하 고 있 다 . 
 ■ Q : 골감 소증 환자 에서 Raloxifene / vit D 복합제 처방 시 골 밀도 가 증가 할 수 있 는가 ? 
 ■ 홍승재 : T score - 2 . 0 ~ - 2 . 5 인 경우 골감 소증 으로 진단 하 는데 , 이러 한 환자 에 대한 raloxifene 의 임상 연구 가 진행 된 바 있 다 . 이 연구 에서 피험자 의 골 밀도 가 증가 하 였 고 골절 예방 효과 도 입증 되 었 다 . 이 를 근거 로 raloxifene 단일제 의 보험 급여 기준 확대 가 검토 중 이 다 . 급여 기준 이 확대 된다면 라 본디 도 동일 한 기준 이 적용 될 것 이 라 예상 된다 . 참고 로 , vit D 혈중 농도 를 어느 정도 의 간격 으로 확인 하 는 것 이 적절 한 가 에 대해서 도 심사 평가 원 에서 검토 중 이 다 . 
 ■ 좌장 : 급여 기준 에 해당 하 지 않 더라도 환자 를 설득 하 여 raloxifene 을 비 급여 로 처방 하 기 도 한다 . 이런 환자 들 을 수 년 동안 모니터링 해 보 면 골다공증 으로 진행 되 지 않 는다 . 
 ■ 홍승재 : 우리 나라 사람 들 은 vit D 결핍 률 이 높 으므로 골다공증 치료 시 vit D 를 함께 처방 한다 . 또한 루푸스 환자 등 steroid 를 꼭 복용 해야 하 는 환자 들 도 vit D 복용 이 중요 하 다 . 칼슘 은 식품 으로 섭취 하 고 부족 한 vit D 를 의약품 으로 충분 한 양 을 공급 하 는 것 이 효과 적 일 것 같 다 . 
 ■ Q : 골감 소증 환자 에게 raloxifene 을 투여 할 때 와 상당히 진행 된 골다공증 환자 에게 투여 할 때 골 밀도 가 증가 하 는 효과 에 는 차이 가 있 는 것 같 다 . 골감 소증 단계 에서 초기 에 raloxifene 을 투여 하 면 골 밀도 가 훨씬 빠르 게 증가 한다고 생각 하 는데 , 이 에 대한 의견 을 듣 고 싶 다 . 
 ■ 홍승재 : 골감 소증 환자 에서 raloxifene 의 골 밀도 증가 효과 를 보 고 한 임상 연구 는 있 다 . 그러나 그 효과 가 골다공증 환자 에게 투여 할 때 보다 상대 적 으로 더 우수 하 다고 밝힌 연구 는 없 는 것 같 다 . 아직 국내 에서 는 골감 소증 에 대한 raloxifene 의 보험 급여 가 인정 되 지 않 으므로 임상 사례 가 많 지 않 다 . 앞 으로 보험 급여 기준 이 확대 되 어 골감 소증 환자 에게 도 처방 하 게 된다면 충분히 연구 해 볼 만 한 주제 라고 생각 한다 . 
 ■ 좌장 : 오늘 논의 한 다양 한 정보 들 이 실제 임상 에서 환자 들 을 진료 하 시 는 데 에 도움 이 되 시 길 바랍니다 . ▣