화요일 에 들 었 던 강의 의 두 번 째 part 이 다 . 강의 가 나름 의 완결 성 이 있 어서 강의 만 review 해도 될 것 같 은 생각 이 다 . 예방 의학 의 한서경 선생 님 께서 강의 를 하 셨 는데 내 가 예방 의학 을 배우 던 시기 는 10 년 전 인 2000 년 이 었 으니 그 사이 에 새로 교수 발령 을 받 으신 분 같 은데 정말 강의 를 잘 하 신다는 느낌 이 들 었 다 . 사실 내 가 meta - analysis 를 할 기회 는 매우 제한 적 일 것 이 기 는 하지만 논문 쓸 때 reference 를 찾 는 부분 ( 내 가 가장 약한 ) 에 대해서 어느 정도 해답 을 얻 은 것 같 아서 매우 기쁜 마음 으로 들 었 던 강의 였 다 . 이거 강의 자료 가 포함 되 어 있 는데 저작 권 위반 은 아니 겠 지 ? ? - _-;;===================== 근거 중심 의학 과 메타분석 ( 체계 적 문헌 고찰 : Systematic review ) Systematic review 체계 적 인 방법론 을 사용 하 여 일차 연구 를 overview 하 는 것 ð 체계 적 : 명백 하 고 reproducible 한 방법 - Protocol 1 ) 체계 적 인 방법론 을 위해서 는 일차 연구 와 마찬가지 로 systematic review 역시 연구 프로토콜 에 의해서 수행 되 어야 함 2 ) 비뚤 림 을 최소 화 하 기 위해서 방법 론 적 인 접근 계획 을 단계 별 로 구체 적 으로 수립 3 ) 연구 수행 에 대한 모든 결정 은 계획 단계 에서 미리 이루어져야 함 4 ) 결과 를 일단 본 후 에 이루어지 는 사후 결정 은 ( 예 를 들 어 연구 에 대한 선정 / 제외 기준 등 ) 상당 한 비뚤 림 을 초래 할 수 있 음 è Protocol 을 만들 기 위해서 는 먼저 간단히 pilot run 을 수행 해 보 고 그 결과 에 따라 최종 적 인 protocol 을 만든 다 . - PROTOCOL OUTLINE 1 ) Background 2 ) Objectives 3 ) Inclusion Criteria for considering studies for this review ( PICO ) n Types of participants n Types of interventions n Types of outcome measuresn Types of studies ( study designs ) 4 ) Search strategy for identification of studies 5 ) Methods of the review n Eligibility n Data collection n Assessment of methodological quality n Analysis 6 ) References From Cochrane Reviewer ’ s handbook - Systematic review 의 연구 수행 절차 1 ) 문제 와 결과 변수 를 정의 2 ) 문헌 검색 3 ) 연구 의 질 평가 4 ) 자료 의 추출 5 ) 결과 의 통합 분석 : Meta 분석 6 ) 연구 맥락 에 맞 도록 분석 결과 를 제시 1 . 문제 와 결과 변수 를 정의 : 잘 수립 된 임상 적 문제 의 필수 요소 ( PICO ) 1 ) Population or patient group 2 ) Intervention 3 ) Comparison intervention 4 ) Outcomes + study design è 이것 은 말 하 자면 inclusion criteria 를 만들 때 어떤 항목 을 넣 어야 할지 에 대한 내용 이 다 . 비슷 한 예 로 환례 정의 때 증상 , 인구 , 시간 , 장소 가 들어가 야 한다는 것 과 유사 è 그런데 항상 이 기준 을 만족 시킬 수 있 는 것 은 아니 다 . 가장 흔한 예 로 는 comparison intervention ( 대 조군 에 행해진 intervention ) 같 은 것 이 있 을 수 있 는데 대 조군 이 없 는 문제 에 대해서 조사 를 한다면 이 항목 은 그냥 빼 야 한다 . ( 예 를 들 면 anaphylaxis 의 유병 률 같 은 review ) 2 . 문헌 검색 : 언제나 연구 할 때 가장 힘든 부분 이 다 . è 강의 에서 는 임상 전문가 와 협의 를 하 고 등등 복잡 한 과정 이 있 지만 실제로 그렇게 제대로 된 review 를 할 일 은 거의 없 을 듯 하 다 . - 검색 전략 예시 위 의 예시 는 검색어 에 대한 예시 이 다 . 실제로 어떤 검색어 를 쓰 느냐 에 따라 검색 결과 가 많이 달라지 는 것 은 잘 알 고 있 지만 어떤 검색어 를 써야 할지 는 잘 몰랐 는데 위 의 예시 를 보 니 cochrane 에서 썼 던 검색어 를 찾 아 봐서 그것 을 그대로 쓰 면 거의 완벽 한 검색 이 될 수 있 을 것 같 다 . - 문헌 검색 시 고려 사항 1 ) 기존 의 관련 systematic reviews : 언제나 그렇 듯 originality 의 문제 2 ) 발표 된 기존 의 일차 연구 들 n 선정 기준 n Databases 활용 n Handsearchingn 언어 문제 고려 3 ) 미발표 / 출판 된 일차 연구 들 : 이건 거의 불 가능 할 듯 . . n Publication bias 의 최소 화 n 그 분야 의 연구자 및 전문가 들 접촉 4 ) 이중 출판 에 대한 고려 필요 이렇게 문헌 을 검색 한 후 에 는 문헌 을 선택 해야 한다 . ( 여러 단계 를 거쳐서 ) 1 . Endnote 등 을 이용 하 여 중복 된 문헌 을 제외 2 . 제목 및 초록 을 바탕 으로 전혀 관련 없 어 보이 는 것 을 제외 3 . 그래도 남 는 문헌 은 전문 을 구해 앞 의 PICO 기준 에 따라 제외 è 원래 는 두 명 이상 이 작업 을 개별 적 으로 해서 일 치도 를 보 고 뭐 그런 과정 을 거쳐야 한다고 한다 . 이 예시 에서 첫 번 째 1079 건 에 대해서 는 abti 만 보 고 그냥 버린 것 들 이 다 . 다음 단계 에서 버려진 100 건 에 대해서 는 버려진 이유 를 정리 해 놓 아야 한다 . 3 . 연구 의 질 평가 : 연구 가 bias 를 포함 할 가능 성 을 평가 하 는 과정 이것 은 cochrane 에서 RCT 에 대해서 질 평가 하 는 기준 을 써 놓 은 것 이 다 . 이런 기준 을 이용 해서 제외 되 는 논문 에 대해서 는 form 을 만들 어 같이 이유 를 정리 해 둔다 . 강의 에서 는 RCT 에 대해서 만 다루 었 지만 RCT 이외 논문 을 평가 하 는 방법 도 찾아보 면 있 을 듯 하 다 . 4 . 자료 의 추출 : 여기 부터 가 흔히 아 는 본격 적 인 meta - analysis 이 다 . - 앞서 의 방법 대로 최종 단계 까지 살아남 은 논문 들 에 대해 역시 form 을 만들 어 자료 를 추출 한다 . 5 . 결과 의 통합 분석 분석 방법 결정 : type of data 에 따라 n Dichotomousn Continuousn SurvivalType of data 에 따라 보 고자 하 는 통계량 도 변하 게 된다 . ( OR , RR , HR 등등 ) è 예 를 들 어 RR 을 보 려면 exposure , non - exposure group 의 전수 및 outcome 에 대한 결과 를 가지 고 있 어야 한다 . Continuous variable 에 대해서 는 mean 과 standard deviation , sample size 등 을 알 아야 한다 . Forest plotn 개별 연구 결과 및 통합 결과 를 제시 함 . 이 와 같이 흔히 보 는 그림 을 말 한다 . 이 중 맨 아래 문단 의 Total ( 95 % CI ) 옆 에 있 는 0 . 64 는 전체 통합 결과 그 두 줄 아래 test for heterogeneity 는 연구 간 의 결과 가 얼마나 일치 하 는지 를 평가 하 는 것 그 아래 test for overall effect 는 위 에 써 있 는 0 . 64 가 얼마나 통계 적 으로 유의 한지 보 는 것 일반 적 인 meta - analysis 의 원칙 은 “ 정밀 한 결과 에 가중치 를 더 준다 ” 는 것 이 다 . 가중치 를 w , 개별 연구 결과 를 Y 라 하 면 w = 1 / var ( Y ) : 즉 가중치 는 연구 결과 의 분산 의 역수 이 다 . 이질 성 검증 : meta - analysis 에 있 어 두 가지 이질 성 검증 이 필요 1 ) Clinical heterogeneity : PICO 에 따라 정말 비슷 한 연구 들 이 포함 되 었 는지 2 ) Statistical heterogeneity : 개별 연구 간 의 결과 값 이 비슷 한지 è 이 중 2 ) 의 경우 는 Chi - square 를 이용 하 여 시행 하 며 p < 0 . 10 이용 한다 . ( 위 그림 의 test for heterogeneity ) 뒤 에 붙 은 I 2 는 heterogeneous 한 정도 가 어느 정도 인지 나타내 는 통계량 è 만약 heterogeneity 가 발견 되 면 그것 을 설명 할 만 한 요인 을 찾 아야 한다 . ( 주로 subgroup analysis 를 이용 한다 . ) è Random effect model 을 이용 하 는 방법 도 있 다 . ( 진짜 로 결과 가 heterogenous 한 것 이 맞 다는 가정 하 에 ) Publication bias : positive data 만 살아남 는 더러운 세상 ! : Funnel plot 이 라는 것 을 그려본다 . ( 개념 은 sample size 가 클수록 결국 은 한 가지 결과 에 수렴 한다는 것 ) 이런 식 으로 예쁘 게 깔때기 모양 이 되 면 publication bias 가 없 다고 볼 수 있 다 . 이 때 사용 하 는 통계량 은 Egger ’ s test for asymmetry ( p > 0 . 05 ) 만약 에 깔때기 의 한 부분 이 뻥 뚫려 있 으면 publication 되 지 않 은 자료 가 있 을 가능 성 을 의심 할 수 있 다 . 뭐 이걸 보정 하 는 방법 도 있 는데 그건 잘 모르 겠 다 . 위 와 같 은 Forest plot 이나 Funnel plot 은 cochrane 에서 배포 하 는 freeware 인 RevMan ( Review Manager ) 을 이용 하 면 dichotomous 혹은 continuous variable 에 대한 것 은 계산 할 수 있 고 survival 은 아마 다른 프로그램 을 이용 해야 하나 부 다 .