공포 기억 의 소거 를 조절 하 는 효소 발견 - 노벨 사이언스 
 승인 2019 . 02 . 08 12 : 01 
 뇌 의 흥분 성 신경 세포 에서 이노시톨 대사 효소 제거 
 공포 기억 의 소거 현상 이 조절 되 는 것 을 규명 
 공포 기억 에 무덤덤 해 지 도록 우리 뇌 를 조절 하 는 효소 가 발견 되 었 다 . 김세윤 교수 ( KAIST ) 연구 팀 이 뇌 의 흥분 성 신경 세포 에서 이노시톨 대사 효소 를 제거 함 으로써 공포 기억 의 소거 현상 이 조절 되 는 것 을 규명 했 다고 한국연구재단 은 밝혔 다 . 이 연구 는 존스 홉킨스 의대 , 뉴욕 대 , 컬럼비아 의대 와 의 국제 공동 연구 로 진행 되 었 다 . 
 ‘ 기억 은 어떻게 만들 어 지 고 지워 지 는지 ’ 는 현대 신경 생물학 의 핵심 주제 이 다 . 특히 인간 의 정신 건강 과 생활 에 심각 한 문제 를 초래 하 는 공포증 , 외상 후 스트레스 장애 등 을 이해 하 고 치료 하 기 위해 공포 기억 의 소거 * 과정 은 심층 연구 가 필요 하 다 . 
 * 공포 기억 의 소거 ( extinction of fear memory ) : 단순 한 기억 의 소멸 이 라기 보다 공포 자극 에 동기 화 된 기억 을 억제 하 는 또 다른 학습 으로 여겨진다 . 
 연구 팀 은 뇌 의 흥분 성 신경 세포 에 발현 되 는 이노시톨 대사 효소 가 공포 기억 의 소거 조절 에서 핵심 역할 을 담당 한다는 것 을 밝혔 다 . 연구 팀 이 생쥐 의 흥분 성 신경 세포 에서 만 특이 적 으로 이노시톨 대사 효소 를 제거 하 자 , 공포 기억 의 소거 반응 이 촉진 되 었 다 . 특히 이 효소 가 제거 된 생쥐 의 편도체 에서 는 공포 기억 의 소거 반응 을 전달 하 는 신호 전달 계 의 활성 화 가 동반 됨 이 확인 되 었 다 . 
 이노시톨 대사 효소 는 음식 으로 섭취 되 거나 생체 내 에서 합성 된 이노시톨 ( 포도당 유사 물질 ) 을 인산화 해 주 는 효소 이 다 . 이번 연구 를 통해 이노시톨 대사 가 기존 에 알려진 세포 의 성장 , 신진대사 뿐 아니 라 뇌 기능 조절 에서 도 중요 한 기능 을 한다는 점 을 알 수 있 다 . 
 김세윤 교수 는 “ 큰 사고 나 트라우마 로 인한 외상 후 스트레스 장애 , 공포증 등 심각 한 뇌 질환 들 에 대한 이해 와 치료 타 겟 을 확립 하 는 데 기여 할 것 으로 기대 된다 ” 라고 연구 의의 를 설명 하 며 , “ 이노시톨 대사 효소 의 신경 계 신호 전달 조절 에 관한 분자 적 작용 과정 연구 를 지속 적 으로 진행 할 것 ” 이 라고 밝혔 다 . 
 이 연구 성과 는 과학 기술 정보 통신부 · 한국연구재단 뇌 과학 원천 기술 개발 사업 , 기초 연구 사업 ( 선도 연구 센터 ) 의 지원 으로 수행 되 었 다 . 권위 있 는 세계 적 학술지 ‘ PNAS ’ 에 1 월 28 일 논문 으로 게재 되 었 다 . 
 ◇ 논문 명 
 ◇ 저 자 
 김세윤 교수 ( 교신 저자 , KAIST ) , 솔로몬 스나이더 교수 ( Solomon H . Snyder ) ( 교신 저자 , 존스 홉킨스 의대 ) , 에릭 클 란 교수 ( Eric Klann ) ( 교신 저자 , 뉴욕 대 ) , 엠마누엘라 산티니 교수 ( Emanuela Santini ) ( 교신 저자 , 컬럼비아 의대 ) , 박진아 박사 ( 제 1 저자 , KAIST ) , 프란체스코 롱고 박사 ( Francesco Longo ) ( 뉴욕 대 ) , 박승주 ( KAIST ) , 이슬기 ( KAIST ) , 배미 현 박사 ( IBS ) , 리차 티아기 박사 ( Richa Tyagi ) ( 존스 홉킨스 의대 ) , 한진희 교수 ( KAIST ) 
 ○ 생쥐 에게 강한 소리 자극 과 전기 자극 을 동기 화 하 면 매우 강력 하 게 동포 기억 이 학습 된다 . 이후 전기 자극 없이 소리 자극 만 반복 적 으로 제시 되 면 공포 기억 에 대한 반응 이 서서히 줄어드 는데 , 이 를 ‘ 공포 기억 의 소거 ( extinction of fear memory ) ’ 라고 한다 . 공포 기억 의 소거 는 단순 한 기억 소멸 보다 는 공포 자극 에 동기 화 된 기억 을 억제 하 는 또 다른 학습 으로 받아들여진다 . 공포 기억 의 소거 를 매개 하 는 분자 들 은 과연 무엇 인가 ? 이 질문 은 신경 과학 계 및 관련 의학 계 의 중요 한 연구 주제 임 에 도 불구 하 고 어떠 한 유전자 들 에 의하 여 조절 되 는 가 에 대한 우리 의 지식 은 매우 부족 하 다 . 공포 기억 의 소거 에 알려진 분자 들 로 는 histone deacetylase , protein kinase A , calcineurin , p 85 S 6 kinase 1 ( S 6 K 1 ) 가 대표 적 이 다 . 
 ○ 공포 ( fear ) , 트라우마 ( trauma ) 또는 극심 한 스트레스 ( 재난 , 사고 등 ) 와 같 은 충격 적 경험 들 을 통해 발생 하 는 외상 후 스트레스 장애 ( PTSD ) 는 인간 의 삶 의 질 과 건강 을 위협 하 는 정신 질환 으로 미래 ‧ 현대 사회 에서 해결 이 필요 한 대표 적 의료 문제 중 하나 이 다 . 갈수록 증가 하 는 상기 정신 질환 을 효과 적 으로 제어 하 고 치료 하 기 위한 뇌 과학 적 기초 지식 과 신규 약물 타 겟 발굴 에 공포 기억 소거 연구 가 활용 된다 . 
 ○ 이노시톨 은 포도당 유사 물질 로서 , 우리 신체 에서 일부 합성 되 기 도 하 지만 음식 으로 충분히 섭취 되 어야 하 는 중요 영양분 이 다 . 이노시톨 은 세포 의 지질 막 을 구성 하 고 , 인산화 된 형태 로 세포 의 각종 활성 을 조절 한다 . 이러 한 이노시톨 대사 에서 가장 핵심 적 역할 을 하 는 대표 적 효소 인 IPMK ( Inositol polyphosphate multikinase ) 단백질 은 동물 세포 의 성장 과 에너지 대사 조절 등 에 필수 적 인 역할 을 담당 한다 . 그러나 IPMK 효소 의 뇌 기능 에 대한 보고 는 거의 전무 하 다 . 
 ○ 특정 신경 세포 에서 원 하 는 유전자 를 제거 ( 녹아웃 ) 하 여 IPMK 효소 에 의한 뇌 기능 조절 여부 를 분석 했 다 . 신경 세포 중 에서 도 흥분 성 신경 세포 ( glutamatergic excitatory neuron ) 에서 만 특이 적 으로 IPMK 녹아웃 을 유도 하 였 고 다양 한 행동 ‧ 생화학 적 분석 을 실시 하 였 다 . 
 ○ 흥분 성 뉴런 에서 만 IPMK 효소 가 제거 된 생쥐 군 은 대 조군 에 비하 여 뇌 의 구조 나 기본 적 인 운동 성 조절 능력 등 에 있 어서 차이 를 보이 지 않 았 다 . 대표 적 인 학습 테스트 인 Y - 미로 검사 , 모리스 수조 미 로 검사 , 공포 조건 화 반응 에 있 어서 모두 IPMK 녹아웃 생쥐 와 대 조군 간 의 차이 는 검출 되 지 않 았 다 . 그러나 공포 기억 의 정상 적 학습 이후 소거 조건 ( 전기 자극 없이 소리 자극 만 주어지 는 소거 학습 테스트 ) 에서 는 IPMK 녹아웃 생쥐 에서 매우 현저 하 고 빠른 공포 기억 소거 반응 을 보였 다 . 
 ○ 흥분 성 뉴런 에서 만 IPMK 효소 가 제거 된 생쥐 의 뇌 에서 어떠 한 신호 조절 장애 가 발생 하 였 는지 를 분석 한 결과 , 대뇌 변연 계 에 존재 하 는 편도체 에서 의 p 85 S 6 K 1 신호 전달 단백질 의 활성 이 특이 적 으로 증가 되 어 있 음 을 동정 하 였 다 . 이 는 편도체 에서 의 IPMK 효소 에 의한 p 85 S 6 K 1 단백질 의 정교 한 활성 조절 이 공포 기억 의 소 거의 중요 한 현상 임 을 강력 하 게 시사 한다 . 편도체 조직 외 에 도 해마 조직 에서 의 전기 생리학 적 분석 에 따르 면 , IPMK 녹아웃 생쥐 는 대 조군 보다 훨씬 장기 강화 ( long - term potentiation ) 현상 이 증가 함 을 밝혔 다 . 이 는 공포 기억 의 핵심 신경망 에서 의 IPMK 효소 의존 적 인 시냅스 가소 성 조절 을 시사 하 는 결과 로서 향후 추가 연구 를 수행 하 여 규명 할 부분 이 다 . 
 ○ 이 연구 를 통하 여 이노시톨 대사 의 핵심 인 IPMK 효소 가 공포 기억 의 소거 반응 을 특이 적 으로 조절 하 는 신규 조절 물질 임 을 최초 로 발굴 하 였 고 이 는 이노시톨 생합성 대사 분야 에서 의 여태껏 밝혀 지 지 않 았 던 새로운 생리학 적 기능 임 과 동시 에 공포 기억 의 조절 을 매개 하 는 새로운 핵심 인 자 의 발견 을 의미 한다 . 
 ○ 각종 트라우마 및 극심 한 스트레스 등 에 의하 여 후천 적 으로 획득 된 공포 기억 은 심할 경우 외상 후 스트레스 장애 및 공포증 과 같 은 현대 사회 의 심각 한 정신 질환 들 을 유발 한다 . 이 에 공포 기억 의 소거 현상 에 대한 기초 적 인 뇌 과학 지식 의 이해 와 더불 어 치료 타 겟 을 확립 하 는 데 에 기여 할 것 으로 기대 된다 . 
 ( 그림 1 ) 이노시톨 대사 효소 ( IPMK ) 제거 된 생쥐 의 공포 기억 소거 증진 
 유전자 녹아웃 기술 을 이용 하 여 생쥐 의 흥분 성 신경 세포 특이 적 으로 이노시톨 대사 효소 ( IPMK ) 를 제거 하 였 고 ( 상단 ) , 그 결과 소리 및 전기 자극 으로 학습 된 공포 기억 이 소거 되 는 능력 이 현저 하 게 향상 되 었 다 ( 하단 ) . 
 ( 그림 2 ) 이노시톨 대사 효소 녹아웃 에 따른 뇌 신호 전달 및 생리학 적 변화 
 이노시톨 대사 효소 ( IPMK ) 녹아웃 생쥐 의 편도체 에서 는 p 85 S 6 K 1 신호 전달 이 증가 했 다 ( 상단 ) . 
 또한 해마 의 전기 생리학 적 분석 에 따르 면 이노시톨 대사 효소 ( IPMK ) 녹아웃 에 의한 시냅스 의 후기 - 장기 강화 현상 이 더욱 강하 게 유도 되 었 다 ( 하단 좌측 결과 ) . 
 이노시톨 이 충분히 음식 으로부터 공급 되 지 않 는 경우 정신 질환 이 야기 되 는 등 , 이노시톨 대사 와 뇌활 성 조절 에 대한 오래 된 보고 들 이 있 었 으나 분자 적 수준 의 연구 는 매우 부족 하 다 . 2000 년 대 에 들어서 서 이노시톨 대사 의 핵심 효소 들 이 클로닝 되 었 고 연구 를 위한 생쥐 모델 들 이 하나 씩 구축 되 었 다 . 여기 에 힘입 어 이노시톨 대사 에서 가장 중요 한 효소 인 IPMK 의 뇌 기능 조절 여부 를 이해 하 고자 연구 를 시작 하 였 고 , 예상 치 못했 지만 공포 기억 의 소거 조절 기능 을 발견 했 다 . 
 IPMK 효소 의 신경 세포 특이 적 녹아웃 을 위해 솔로몬 스나이더 교수 ( 존스 홉킨스 의대 ) , 에릭 클 란 교수 ( 뉴욕 대 ) , 엠마누엘라 산티니 교수 ( 콜럼 비아 의대 ) , 김세윤 교수 ( 카 이스트 생명 과 학과 ) 연구 팀 에서 국제 공동 연구 를 진행 했 다 . 생쥐 모델 의 확보 후 여러 연 구단 의 긴밀 한 협력 과 토론 이 있 었 다 . 무엇 보다 도 IPMK 녹아웃 생쥐 의 기억 ‧ 인지 기능 을 분석 하 는 다양 한 행동 연구 에서 많 은 시간 과 연구 력 이 투입 되 었 다 . 
 IPMK 녹아웃 생쥐 에서 수행 한 수많 은 동물 행동 분석 결과 가 차이 가 없 다고 나타났 다 . 오랜 기간 의 분석 에서 유의미 한 결과 를 얻 지 못했 지만 , 마침내 공포 기억 의 소거 반응 에서 장애 를 발견 해냈 다 . 인내심 을 가지 고 발굴 한 성과 이 기 에 더욱 뜻깊 고 소중 하 다 . 
 이노시톨 및 대사 는 세포 의 성장 및 신진대사 조절 과 관련 해 활발히 연구 된 반면 , 뇌 기능 조절 에 관련 해서 는 연구 결과 가 매우 부족 하 다 . 이노시톨 생합성 대사 의 새로운 중요 성 이 발굴 되 었 다는 점 , 그리고 아직 미지 의 영역 이나 다름없 는 공포 기억 소거 조절 의 새로운 핵심 인자 를 밝혔 다는 점 이 의미 가 크 다 . 
 IPMK 효소 를 이용 해 정교 한 기억 조절 을 기대 하 기 에 는 아직 시기상조 이 다 . 그렇지만 IPMK 및 이노시톨 대 사체 들 이 향후 뇌 기능 제 어 및 뇌 질환 진단 ‧ 치료 에 활용 될 가치 가 매우 크 다 . 
 이 연구 에서 구축 한 IPMK 녹아웃 생쥐 모델 을 활용 하 여 아직 도전 하 지 못한 뇌 기능 의 다양 한 영역 들 ( 치매 , 중독 ) 과 의 연관 성 을 확인 해 보 고 특히 분자 적 수준 에서 IPMK 효소 의 작용 기전 을 밝히 는 기초 연구 를 추가 로 수행 하 고자 한다 . 
 김세윤 교수 , 교신 저자 
 ○ 소 속 : 한국과학기술원 생명 과학 과 
 ○ 전 화 : 042 - 350 - 2625 
 ○ e - mail : seyunkim @ kaist . ac . kr 
 ○ 2007 년 미국 존스 홉킨스 의대 박사 ( 생화학 ) 
 ○ 2007 ~ 2011 미국 존스 홉킨스 의대 ( 신경 과학 , 박사 후 연구원 ) 
 ○ 2012 ~ 현재 한국과학기술원 생명 과학 과 조교수 , 부교수 
 ○ 2012 ~ 2013 포스코 청암 재단 신진 교수 펠로 
 ○ 2013 ~ 현재 삼성 미래 기술 육성 재단 기초 과학 - 생명 과학 분야 연구 단 선정 
 ○ 2007 Harold Weintraub Award ( Fred Hutchinson Cancer Center ) 
 ○ 2007 미국 존스 홉킨스 의대 젊 은 과학자 상 
 ○ 2001 ~ 2003 대한민국 국비 유학 장학생 
 ○ 생화학 ( 이노시톨 대사 신호 전달 연구 ) 
 ○ 2013 ~ 2018 과학 기술 정보 통신부 ‧ 한국연구재단 뇌 과학 원천 기술 개발 사업 
 ○ 2018 ~ 현재 과학 기술 정보 통신부 ‧ 한국연구재단 기초 연구 사업 ( 선도 연구 센터 ) 
 박진아 박사 , 제 1 저자 
 ○ 전 화 : 042 - 350 - 2665 
 ○ e - mail : nagajina @ kaist . ac . kr 
 ○ 2012 년 한국과학기술원 생명 과학 과 학사 
 ○ 2018 년 한국과학기술원 생명 과학 과 박사 
 ○ 2018 ~ 현재 한국 과학 기술 연구원 ( 신경 과학 , 박사 후 연구원 ) 
 ○ 2019 년 2 월 한국과학기술원 생명 과학 기술 대학 우수 논문 상 
 ○ 신경 과학 / 생화학 ( 이노시톨 대사 효소 의 신호 전달 및 신경 계 기능 연구 )