작성자 라이프 김동우 표적 치료제 란 ? 기존 의 항암제 는 세포 독성 약물 로서 세포 내 에 일반 적 으로 존재 하 는 DNA 나 미세 소관 ( microtubule ) 을 표적 으로 하 기 때문 에 암세포 에 대해서 는 치료 효과 를 나타내 지만 정상 세포 에 는 악영향 을 끼치 는 부작용 을 초래 하 였 습니다 . 최근 들 어 암 의 분자 생물학 적 특성 이 많이 규명 되 면서 특정 암세포 만 공격 하 는 표적 치료제 가 개발 되 어 많 은 주목 을 받 고 있 습니다 . 표적 암 치료 란 암 의 성장 과 발암 에 관여 하 는 특별 한 분자 의 활동 을 방해 하 여 암 이 성장 하 고 퍼지 는 것 을 막 는 약제 를 사용 하 는 것 을 말 합니다 . 분자 와 세포 변화 에 초점 을 맞추 어 보 면 표적 치료 는 비교 적 정상 세포 의 손상 을 최소 화 하 면서 선택 적 으로 암세포 만 공격 하 기 때문 에 부작용 을 최소 화 할 수 있 는 장점 이 있 습니다 . 표적 치료제 의 종류 표적 치료제 들 은 대부분 암세포 가 특징 적 으로 가지 고 있 는 분자 를 표적 으로 하 여 그 효과 를 나타낼 수 있 도록 만들 어 졌 습니다 . 분자 적 표적 이 되 는 것 은 암세포 의 신호 전달 경로 ( signal transduction pathway ) , 혈관 신생 ( angiogenesis ) , 세포간질 ( matrix ) , 세포주기 조절 인 자 ( cell cycle regulator ) , 세포 사멸 ( apoptosis ) 등 입니다 . 이 중 현재 치료 에서 중요 한 표적 치료제 로 사용 되 고 있 는 티로신 키나제 길항제 를 비롯 한 ' 신호 전달 경로 억제제 ' 와 ' 신 생혈 관생 성 억제제 ' 에 대해 살펴보 면 다음 과 같 습니다 . 신호 전달 경로 억제제 ( Signal Transduction Pathway Inhibitor ) 암세포 의 성장 , 분화 및 생존 에 있 어 신호 전달 경로 의 활성 화 가 중요 한 역할 을 합니다 . 신호 전달 경로 를 활성 화 시키 는 중요 한 매개 효소 들 로 는 티로신 키나제 ( tyrosine kinase ) , 프로테인 키나제 C ( protein kinase C ) 및 Farnesyl transferase 등 이 있 으며 , 이러 한 효소 들 의 활성 을 억제 하 는 표적 치료제 들 이 개발 되 어 사용 되 고 있 습니다 . • 티로신 키나제 ( Tyrosine kinase ) 길항제 HER 1 수용체 로 알려진 인간 상피세포 성장 인자 수용체 ( EGFR , Human Epidermal Growth Factor Receptor ) 는 네 종류 ( HER 1 , HER 2 , HER 3 , HER 4 ) 가 있 으며 , 여기 에 ‘ 리간드 ’ 라는 물질 이 결합 하 게 되 면 티로신 키나제 ( tyrosine kinase ) 의 활성 과정 을 거친 후 , 세포 내 로 세포 성장 신호 를 전달 하 여 이 에 따라 암세포 의 생존 이나 증식 , 전이 를 일으킵니다 . 그러므로 단 클론 항체 와 저 분자 화합물 을 이용 하 여 티로신 키나제 ( tyrosine kinase ) 의 활성 을 억제 하 는 표적 치료제 들 이 개발 되 었 습니다 . ☞ 단 클론 항체 란 암세포 의 특정 단백질 ( 항원 ) 한 부위 만 인식 해 공격 하 는 표적 치료제 의 한 종류 를 말 합니다 . ◦ 글리 벡 ( Imatinib / Glivec ) - 경구 용 항암제 티로신 키나제 ( tyrosine kinase ) 의 활성 이 비상 적 으로 증가 된 것 이 만성 골수 성 백혈병 의 원인 으로 중요 한 역할 을 하 고 있 다는 사실 이 밝혀졌 습니다 . 저 분자 화합물 인 글리 벡 은 티로신 키나제 의 활성 을 억제 하 여 만성 골수 성 백혈병 의 치료 에 사용 되 고 있 습니다 . 또한 글리 벡 은 위장관 간질 종양 ( GIST , gastrointestinal stromal tumor ) 에서 티로신 키나제 의 활성 을 억제 하 는데 , 수술 이 불 가능 한 간질 종양 이나 전이 성 위장관 간질 종양 의 치료 에서 효과 를 보여 주 고 있 어 현재 임상 에서 사용 되 고 있 습니다 . 부작용 은 10 % 정도 로 보 고 되 고 있 으며 , 부작용 에 는 오심 , 구토 , 부종 , 근경 련 , 설사 , 위장 관계 및 중추 신경 계 출혈 , 근 골격계 통증 , 반점 , 두 통 , 피 로 , 관절통 , 체중 증가 , 발열 , 복통 등 이 있 습니다 . ◦ 허 셉 틴 ( Trastuzumab / Herceptin ) - 주사 용 항암제 유방암 에서 인간 상피세포 성장 인자 수용체 ( EGFR ) 인 HER 또는 erbB 라고 불리 는 수용체 의 과 발현 은 티로신 키나제 ( tyrosine kinase ) 의 활성 을 증가 시켜 유방암 의 발생 이나 진행 에 중요 한 역할 을 하 며 , 또한 환자 의 예후 와 도 밀접 한 관련 이 있 는 것 으로 알려졌 습니다 . 단 클론 항체 인 허 셉 틴 은 HER 2 수용체 에 결합 하 여 티로신 키나제 의 활성 을 억제 합니다 . 허 셉 틴 은 HER 2 를 과 발현 하 는 전이 성 유방암 에서 기존 의 항암제 와 병용 하 여 사용 함 으로써 좋 은 효과 를 내 고 있 습니다 . 또한 최근 에 는 초기 유방암 환자 의 수술 후 허 셉 틴 을 보조 요법 으로 사용 함 으로써 생존 기간 을 유의 하 게 증가 시킨다는 결과 가 보 고 되 었 습니다 . 다만 , 22 % 정도 의 환자 에게서 허 셉 틴 과 관련 된 부작용 으로 심장 기능 이상 을 보 고 하 고 있 으므로 이 에 대한 주의 를 요 합니다 . ☞ 위암 에서 의 허 셉 틴 임상 연구 위암 에서 HER 2 는 6 ~ 35 % 정도 의 환자 에서 과 발현 되 고 있 으며 과 발현 이 되 면 예후 가 불량 한 것 으로 알려져 있 습니다 . 현재 HER 2 가 양성 인 재발 성 / 전이 성 위암 환자 를 대상 으로 기존 의 항암제 에 허 셉 틴 을 병용 하 는 임상 연구 가 진행 중 에 있 습니다 . ◦ 얼 비 툭 스 ( Cetuximab / Erbitux ) - 주사 용 항암제 얼 비 툭 스 는 상피세포 성장 인자 수용체 ( EGFR ) 에 대한 단 클론 항체 로서 HER 1 수용체 에 결합 하 여 HER 1 수용체 활성 화 를 억제 합니다 . HER 1 ( 상피세포 성장 인자 수용체 , EGFR ) 은 대장암 을 포함 한 상피세포 유래 의 악 성 종양 에서 뿐 아니 라 정상 상피세포 에서 도 발현 이 됩니다 . EGFR 의 발현 은 암 발생 과 연관 된 여러 가지 세포 과정 들 , 즉 세포 의 증식 , 아 폽 토 시스 ( apoptosis , 세포 사멸 ) 의 억제 , 신생 혈관 생성 , 그리고 암 침습 및 전이 과정 등 과 연관 되 어 있 으며 , EGFR 의 발현 은 불량 한 예후 나 생존 율 감소 와 도 관련 되 어 있 습니다 . 얼 비 툭 스 는 기존 의 항암 화학 요법 에 반응 을 보이 지 않 는 전이 성 대장 / 직장암 환자 에게 단독 으로 사용 했 을 때 도 효과 를 보이 지만 기존 항암제 ( 이리노 테칸 ) 와 얼 비 툭 스 를 병용 해서 사용 했 을 때 도 반응 을 보인다는 연구 결과 가 발표 되 었 습니다 . 현재 , 얼 비 툭 스 는 상피세포 성장 인자 수용체 ( EGFR ) 양성 인 전이 성 대장 / 직장암 환자 중 이리노 테 칸 으로 치료 후 반응 을 보이 지 않 는 경우 에 시행 하 는 이리노 테칸 과 의 병 용 요법 으로 사용 되 고 있 습니다 . 얼 비 툭 스와 관련 된 부작용 으로 는 얼굴 , 가슴 , 등 , 두피 등 에 나타나 는 여드름 성 발진 ( acneiform rash ) 이 있 으며 , 그 외 의 부작용 으로 는 발열 , 오한 , 오심 , 설사 , 즉각 적 기 도 폐쇄 , 두드러기 , 저혈압증 상 , 결막염 , 호흡 곤란 , 백혈구 감소 증 , 탈모 등 이 있 습니다 . ☞ 위암 에서 의 얼 비 툭 스 임상 연구 최근 에 는 전이 성 위암 환자 에서 구제 요법 으로 기존 항암제 ( 이리노 테칸 ) 와 얼 비 툭 스 를 병용 해서 사용 했 을 때 치료 반응 률 이 23 % 정도 된다는 연구 결과 가 있 었 습니다 . 또한 진행 성 위암 / 위식 도 접합부 암 에서 1 차 요법 으로 기존 항암제 ( 이리노 테칸 / 5 - FU , 류 코 보린 ) 에 얼 비 툭 스 를 병용 했 을 때 44 . 1 % 의 치료 반응 률 을 보인다는 연구 결과 가 발표 되 어 얼 비 툭 스 에 대해서 차후 더 많 은 연구 들 이 이루어질 것 으로 생각 됩니다 . ◦ 이 레사 ( Gefitinib / Iressa ) - 경구 용 항암제 이레 사 는 상피세포 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제 로 기존 의 화학 요법 에 실패 한 비소 세포 폐암 ( 수술 불 가능 또는 재발 한 경우 ) 환자 에게 사용 되 고 있 습니다 . 부작용 은 5 % 정도 에서 보 고 되 고 있 으며 흔히 발생 하 는 부작용 은 설사 , 발적 , 여드름 , 피부 건조 , 오심 , 구토 , 가려움증 , 식욕 부진 및 무력증 등 입니다 . ◦ 타 쎄 바 ( Erlotinib / Tarceva ) - 경구 용 항암제 타 세바 는 상피세포 성장 인자 수용체 와 관련 된 티로신 활성 효소 의 세포 내 인산화 억제제 로 1 차 항암제 의 치료 에 실패 한 국소 진행 성 또는 전이 성 비소 세포 폐암 환자 에게 사용 되 고 있 습니다 . 부작용 은 10 % 정도 에서 보 고 되 고 있 으며 흔하 게 발생 하 는 부작용 으로 는 발적 , 설사 , 식욕 부진 , 피 로 , 오심 , 구토 , 감염 , 구내염 , 가려움증 , 피부 건조 , 결막염 및 복통 등 이 있 습니다 . 신 생혈 관생 성 억제제 ( Angiogenesis Inhibitors ) 종양 의 크기 가 작 은 경우 ( 1 ~ 2 ㎣ 이하 ) 에 는 혈관 이 없 어도 종양 의 생존 이 유지 되 지만 그 이상 으로 성장 하 기 위해서 는 산소 와 영양분 을 공급 받 아야 하 며 , 이 때 신생 혈관 의 생 성 이 필수 적 입니다 . 즉 신생 혈관 의 형성 은 종양 의 성장 과 전이 에 있 어서 필수 적 인 요소 라고 할 수 있 습니다 . 그러므로 종양 의 성장 과 전이 를 억제 하 기 위해 신생 혈관 의 형성 을 억제 하 는 표적 치료제 들 이 개발 되 었 습니다 . 암 의 발생 [ 암 의 발생 , 성장 , 전이 에 중요 한 역할 을 하 는 신생 혈관 ] • 혈관 내피세포 성장 인 자 ( VEGF , Vascular Endothelial Growth Factor ) 억제제 암세포 는 VEGF ( 혈관 내피세포 성장 인자 ) 라는 물질 을 분비 합니다 . VEGF 가 혈관 내피세포 표면 에 있 는 VEGF 수용체 에 결합 하 게 되 면 티로신 키나제 ( tyrosine kinase ) 가 활성 화 되 면서 신생 혈관 들 이 생성 되 어 종양 의 성장 및 전이 에 중요 한 역할 을 하 게 됩니다 . 그러므로 VEGF 경로 를 차단 해서 신생 혈관 생성 을 억제 하 는 표적 치료제 들 이 개발 되 었 습니다 . ◦ 아바스 틴 ( Bevacizumab / Avastine ) - 주사 용 항암제 아바스 틴 은 VEGF 의 수용체 에 대한 단 클론 항체 로서 , VEGF 에 결합 하 여 VEGF 가 VEGF 수용체 에 결합 하 는 것 을 억제 함 으로써 신생 혈관 형성 을 억제 하 는 작용 을 합니다 . 아바스 틴 은 전이 성 대장암 환자 에서 서 1 차 요법 으로 기존 항암제 와 함께 치료 에 사용 되 고 있 으며 , 비소 세포 폐암 에 도 사용 되 고 있 습니다 . 부작용 으로 는 드물 지만 위장관 천공 , 출혈 , 혈전증 , 고 혈압 , 단백뇨 등 이 나타날 수 있 으므로 사용 시 주의 를 요 합니다 . ◦ 수 텐 ( Sunitinib / Sutent ) - 경구 용 항암 제수 텐 은 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 ( VEGFR ) 와 혈소판 유래 성장 인자 수용체 ( PDGFR ) 의 티로신 키나제 수용체 의 억제제 로 서로 진행 성 신세포 암 과 위장관 간질 종양 의 치료 에 사용 되 고 있 습니다 . 부작용 은 기존 의 항암제 보다 상당히 적 으나 , 특징 적 으로 수족 증후군 , 피부 발진 등 이 나타날 수 있 습니다 . VEGF 경로 를 차단 하 는 표적 치료제 아바스 틴 과 수 텐 의 작용기 전 [ VEGF 경로 를 차단 하 는 표적 치료제 아바스 틴 과 수 텐 의 작용기 전 ] ◦ 넥 사바 ( Sorafenib / Nexavar ) - 경구 용 항암제 진행 성 신세포 암 의 치료 에 사용 되 고 있 으며 , 흔하 게 보 고 되 는 부작용 으로 는 피부 발진 , 수족 피부 반응 및 피로감 등 이 있 습니다 . 표적 치료제 의 문제점 표적 치료제 는 기존 항암제 보다 비교 적 부작용 이 적 은 데 다 , 일부 표적 치료제 들 은 진행 성 대장 / 직장암 , 유방암 , 폐암 등 에서 기존 항암 화학 요법 과 병 용 시 생존 율 을 증가 시킨다는 고무 적 인 연구 결과 들 이 많이 발표 되 고 있 습니다 . 그러나 이러 한 효과 에 도 불구 하 고 표적 치료제 는 여전히 많 은 문제점 을 가지 고 있 습니다 . 우선 , 표적 치료제 는 암 이 생성 되 는 과정 에 관여 하 는 특정 표 적 인 자만 을 공격 합니다 . 따라서 같 은 종류 의 암 이 라도 특정 표 적 인 자 가 나타나 는 환자 에게 만 효과 를 나타냅니다 . 그러므로 표적 치료제 를 보다 효과 적 으로 사용 하 기 위해서 는 표적 치료제 에 대한 효과 를 미리 예측 할 수 있 는 예측 지표 를 정립 하 는 것 이 필요 합니다 . 또한 지속 적 으로 약물 을 투여 하 다 보 면 내성 이 생길 수 있 는데 , 이런 내성 기전 을 규명 하 고 예방 하 기 위한 연구 가 필요 합니다 . 마지막 으로 , 표적 치료제 를 치료 에 사용 하 는 데 발생 하 는 많 은 비용 이 문제 가 될 수 있 습니다 . 현재 표적 치료제 는 종류 에 따라서 표적 치료제 사용 에 보험 적용 이 안 되 는 경우 가 있 으며 , 보험 적용 이 안 될 경우 표적 치료제 를 사용 하 는데 상당히 많 은 비용 이 듭니다 . 그러므로 표적 치료제 를 사용 하 였을 때 효과 가 높 을 가능 성 이 있 는 환자 들 에게 이 를 선택 적 으로 투여 해야 만 불 필요 한 의료비 의 지출 을 줄일 수 있 는데 , 아직 그 효과 를 예측 할 수 있 는 생물학 적 지표 는 충분히 확립 되 지 않 은 상태 입니다 . 자료 출처 : https : / / cafe . naver . com / metastasis 공유 하 기 글 요소