아포 단백 ( APOE ) 과 치매 유전자 APOEApoprotein E ( APOE ) 는 chylomicronron 과 intermediate - density lipoprotein ( IDL )   등 지단 백 에서 발견 되 는 아포 단백 으로 중성 지방 이 풍부 한 지단 백 ( triglyceride - rich lipoprotein ) 대사 에 필수 적 이 다 . 주로 간 에서 생성 되 지만   신장 이나 비장 의 대식세포 에서 도 생성 되 어 콜레스테롤 대사 에 관여 한다 . 그러나   중추 신경 계 에서 는 주로 성상 세포 ( astrocyte ) 에서 생성 되 어 콜레스테롤 을 뉴론 으로 수송 한다 . 따라서 뇌 조직 에서 APOE 는 콜레스테롤 의 주요 한   이송 수단 인 것 이 다 . 따라서 APOE 는 알 쯔 하이머 병 이나 심혈 관 질환 에 관여 되 는 단백 으로 관심 을 갖 게 한다 .   APOE 유전자 는 19 번 염색체 에 위치 하 고 4 개 의 exon 과 3 개 의 intron , 3579 염기쌍 으로 구성 되 어 있 다 .   APOE   다형 성 으로 E 2 , E 3 , E 4 ( APOE ε 2 , APOE ε 3 , APOE ε 4 ) 등 3 가지 대립 유전자 ( allelic form ) 를 갖 고 있 는데   각각 의 빈도 는 7 %, 79 %, 14 % 이 다 . 그리고 유전 형 으로 는   2 / 3 , 3 / 3 , 2 / 4 , 3 / 4 , 4 / 4 가 흔하 다 .   E 4 는 특히 죽상 경화증 ( atherosclerosis ) , 알츠하이머병 ( Alzheimer disease , AD ) , 인 지능 결함 ( impaired cognitive function ) , 다발 성 경화증 ( multiple sclerosis ) , 외상 성 뇌손상 ( unfavorable outcome after traumatic brain injury ) , 뇌혈관 질환 ( schemic cerebrovascular disease ) , 수면 무호흡 ( sleep apnea ) , 텔로미어 단축 ( accelerated telomere shortening )   등 다양 한 뇌혈관 신경 계 질환 과 의 관련 성 을 갖 는다는   보고 들 이 쏟아져 나왔 다 .   그러나   APOE   유전자 의 다양 성 에 대한 빈도 가 인종 과 민족 에 따라서 도 많 은   차이 가 있 으며 , 이러 한   APOE isoform 이 어떻게 이 들 질병 에 영향 을 미치 는 지 에 대한 병인론 적 기전 ( pathophysiology ) 을 아직 확실히 밝혀 주 지 못하 고 있 다 . 한국 인 에게서 는 아직 가지 도 제한 된 연구 결과 이 지만 , 정상 군 에서 E 4 대칭형 의 빈도 ( 9 %) 가 미국인 경우 ( 25 ~ 30 %) 보다 낮 은 것 으로 나타났 다 . 미국 의 경우 AD 환자 군 에서 는 34 %~ 65 % 로 보 고 되 고 있 다 . 한국 치매 환자 에서 의 APOE 유전자형 의 빈도 에 대한 연구 들 을 종합 해 보 면 E 4 의 빈도 는 21 ~ 24 % 로 정상인 에 비해서 AD 환자 군 에서 2 . 5 배 정도 로 높 게 보 고 되 고 있 다 .   그러나 APOE 4 유전자형 을 갖 는다고 반드시 AD 를 발병 하 는 것 은 아니 며 동시 에 한국 AD 환자 군 의 75 % 이상 에서 는 APOE 4 유전자형 을 가지 고 있 지 않 다 . 알츠하이머병 ( Alzheimer disease , AD ) 은 치매 를 일으키 는 가장 흔한 퇴행 성 뇌 질환 으로 서서히 발병 하 여 기억력 을 포함 한 인지 기능 의 악화 가 점진 적 으로 진행 되 는 병 이 다 .   ● 알츠하이머병 의 원인   유전자 변이 는 초발성 알츠하이머병 에 주로 관여 정확 한 발 병기 전 이나 원인 에 대해서 는 여전히 모르 는 것 이 많 다 . 베타 아밀로이드 ( amyloid - β ,   A β ) 라는 단백질 이 과도 하 게 만들 어 져 뇌 에 침착 되 면서 뇌세포 에 영향 을 주 는 것 이 발병 의 기전 으로 알려져 있 으나 , 그 외 에 도 뇌세포 의 골격 유지 에 중요 한 역할 을 하 는 타우 단백질 ( tau protein ) 의 과인산 화 , 염증 반응 , 산화 적 손상 등 도 발병 에 영향 을 미치 는 것 으로 보인다 .   알츠하이머병 의 약 40 ~ 50 % 는 유전 적 인 요인 으로 설명 할 경우   직계 가족 중 환자 가 있 는 경우 가 없 는 경우 보다 발병 위험 이 높 아 진다 . 발병 위험 을 높이 는 대표 적 인 위험 유전자 로 APOE ε 4 유전자형 이 있 다 . 우리 나라 연구 결과 에 의하 면 이 유전자형 을 1 개 가지 고 있 을 경우 가 없 는 사람 보다 2 . 7 배 , 2 개 가지 고 있 는 경우 는 17 . 4 배 정도 알츠하이머병 의 위험 성 이 높 아 진다고 하 였 다 . 그 밖 에 염색체 21 번 에 위치 한 아밀로이드 전구 단백질 유전자 ( amyloid precursor protein , APP ) , 염색체 14 번 에 위치 한 프리세 닐 린 1 유전자 ( presenilin 1 ,   PSEN 1 ) , 매우 드물 지만 염색체 1 번 에 위치 한 프리세 닐 린 2 유전자 ( presenilin 2 ,   PSEN 2 ) 등 에 돌연변이 가 있 는 경우 40 ~ 50 대 에 발병 하 는 가족 성 알츠하이머병 이 발병 하 는 것 으로 알려져 있 다 . 그러나 대부분 의 알츠하이머병 은 노년기 만발 성 이 어서 유전자 돌연변이 와 는 무관 하 다 . 가족력 혹은 유전 적 요인 이외 고령 은 알츠하이머병 의 발병 위험 을 증가 시키 는 가장 중요 한   요인 이 다 . 특히 65 세 이후 는 5 세 씩 증가 할 때 마다   알츠하이머병 유병 률 이 약 2 배 씩 증가 하 는 추세 를 보인다 . 그 밖 에 여성 , 낮 은 학력 , 우울증 병력 이나 두부 손상 의 과거 력 등 이 병 의 위험 도 를 높이 는 요인 이 라고 하 는데 여전히   논란거리 다 . 결론 적 으로 알츠하이머병 은 유전 적 요인 과 다양 한 환경 적 요인 이 상호 작용 하 여 발생 되 는 질병 이 므로 밝혀야 할 부분 이 많 다 .   ● 유전 검사 에 대한 권고 사항 미국 의 학유 전 학회 에서 는 신경 과 , 정신 과 , 유전학 전문의 뿐 만 아니 라 1 차 진료 의료인 , 진단 검 사실 , 일반인 들 을 상대 로 「 AD 를 위한 APOE 유전자 검사 에 대한 합의 된 의견 」 을 발표 하 였 는데 , APOE 유전자 검사 를 일상 적 인 임상 진단 이나 예측 검사 로 추천 하 지 않 는다는 입장 을 밝혔 다 . 그 이유 로 진단 검사 로 활용 하 기 에 는 APOE 유전자 형 검사 만 으로 는 민감 도 ( sensitivity ) 과 특이 도 ( specificity ) 가 충분 하 지 않 기 때문 이 라고 밝히 고 있 다 . 1997 년 미국 에서 는 NIH 의 인간 유전체 연구 사업단 의 지원 으로 알 쯔 하이머 병 전문가 20 명 으로 구성 된 위원회 에서 발표 한 내용 은 " 알츠하이머 치매 ( AD ) 의 원인 유전자 로 밝혀진 , 조기 에 발병 하 고 가족 내 우 ​ 성 유전 되 는 가족 성 AD 을 제외 하 고 는 증상 이 없 는 사람 에게서 의 유전자 검사 는 정당 하 다고 인정 ( 공인 ) 할 수 없 다 " 라고 하 였 다 . 그리고 이미 치매 증상 을 보이 는 환자 에서 도 부속 적 인 진단 검사 로 활용 될 수 는 있 으나 아직 연구 단계 라고 보 고 하 였 다 .   캐나다 의 알츠하이머 학회 의 윤리 에 대한 특별 전문 위원회 에서 는 " 알츠하이머 에 대한 윤리 적 논점 에 대한 지침 " 을 만들 었 는데 , AD 예측 유전자 검사 는 소수 의 60 세 이하 의 조기 에 발생 하 고 가족력 이 있 는 AD 가족원 에게 만 제한 적 으로 허용 할 수 있 다고 했 다 . 또한 유전 검사 의 자격 과 적절 성 은 캐나다 전국 에 걸쳐서 유전학 클리닉 이나 치매 클리닉 의 전문 의료인 에 의해 결정 되 어야 하 며 교육 받 는 전문가 에 의한 유전 상담 은 유전자 검사 에서 필수 적 인 과정 이 라고 하 였 다 . 또한   모든 검사 에서 는 동의 ( consent ) ,   상담 과 비밀 성 보장 이 필수 요건 으로 포함 되 어야 한다고 강조 하 고 있 다 . 미국 노인 학회 는 2001 년 윤리 위원회 에서 는 " 유전 검사 의 합의 된 지침 " 으로 고령 에 발생 하 는 AD 의 예방 , 진단 및 치료 를 위한 유전 검사 역할 은 불 확실 하 다고 보 고 , 의사 들 에게 유전 검사 를 관례 적 으로 처방 해서 는 안 된다고 권고 하 고 있 다 . 참고   Alzheimer Disease and APOE - 4 Apolipoprotein E and Alzheimer disease : risk , mechanisms , and therapyPSEN 1 gene mutation 검사 수 가 524 , 000 원 ( 2020 년 도 )