PK 및 뇌 취입 에 대한 TfR 결합 친화력 의 영향 을 평가 하 기 위하 여 , Biacore 에 의해 측정 하 였을 때 , 정점 인간 TfR 에 대한 결합 친화력 이 상이 한 항 - BACE 1 Ab 153 및 TfR - 결합 폴리펩티드 융합 ( CH 3 C . 35 . 21 : Ab 153 , CH 3 C . 35 . 20 : Ab 153 , CH 3 C . 35 : Ab 153 융합 ) 을 만들 었 다 . 인간 TfR 에 대한 CH 3 C . 35 . 21 : Ab 153 , CH 3 C . 35 . 20 : Ab 153 , CH 3 C . 35 : Ab 153 융합 의 결합 친화력 은 차례 로 100 nM , 170 nM 및 620 nM 이 었 다 . hTfR 정점 +/+ 녹 - 인 마우스 의 전신 으로 Ab 153 또는 상기 폴리펩티드 - Fab 융합 을 50 mg / kg 으로 투여 하 였 고 , 그리고 혈장 PK 및 뇌 PKPD 는 투여 - 후 1 , 3 , 및 7 일 에 평가 되 었 다 . 뇌 및 혈장 PKPD 분석 은 이전 섹션 에서 기술 된 바 와 같이 수행 되 었 다 . 말초 조직 에서 TfR 의 발현 으로 인하 여 , CH 3 C . 35 . 21 : Ab 153 , CH 3 C . 35 . 20 : Ab 153 , 및 CH 3 C . 35 : Ab 153 융합 은 Ab 153 단독 과 비교 하 였을 때 , 혈장 에서 더 신속 하 게 제거 되 었 고 , 표적 - 매개 된 제거 및 생체 내 TfR 결합 의 지표 와 일치 된다 ( 도 44 a ) . 인상 적 인 것 은 , CH 3 C . 35 . 21 : Ab 153 , CH 3 C . 35 . 20 : Ab 153 , 및 CH 3 C . 35 : Ab 153 융합 의 뇌 농도 는 Ab 153 과 비교 하 여 상당히 증가 되 었 고 , 이 는 투여 - 후 1 일 차 에 Ab 153 의 경우 단지 약 3 nM 인 것 과 비교 하 였을 때 , 동일 시점 에서 30 nM 이상 의 최대 뇌 농도 를 얻 을 수 있 었 다 ( 도 44 b ) . CH 3 C . 35 . 21 : Ab 153 , CH 3 C . 35 . 20 : Ab 153 , 및 CH 3 C . 35 : Ab 153 융합 의 뇌 노출 증가 로 인하 여 Ab 153 이 투 여 된 마우스 에서 A β 수준 과 비교 하 였을 때 , 마우스 의 뇌 에서 내생 성 마우스 A β 수준 이 약 55 - 60 % 더 낮 아 지 게 되 었 다 ( 도 44 c ) . 더 낮 아 진 뇌 A β 수준 은 지속 되 면서 , CH 3 C . 35 . 21 : Ab 153 , CH 3 C . 35 . 20 : Ab 153 , 및 CH 3 C . 35 : Ab 153 융합 은 뇌 에서 상승 된 상태 로 유지 되 었 고 , 노출 후 7 일 차 까지 감소 되 었 을 때 Ab 153 처리 된 마우스 와 유사 한 수준 으로 회복 되 었 다 . 시간 에 따른 뇌 노출 의 감소 는 CH 3 C . 35 . 21 : Ab 153 , CH 3 C . 35 . 20 : Ab 153 , 및 CH 3 C . 35 : Ab 153 융합 의 말초 노출 의 감소 와 관련 있 었 고 , 이 는 생체 내 에서 명백 한 PK / PD 상관 관계 를 제공 한다 ( 도 44 a 및 44 c 비교 ) . 추가 적 으로 , 뇌 TfR 전체 수준 은 단일 고투 여령 의 투여 후 Ab 153 - 처리 된 , 그리고 폴리펩티드 - Fab 융합 - 처리 된 마우스 에 필적 하 며 , 이것 은 뇌 에서 TfR 발현 에 대한 상기 폴리펩티드 - Fab 융합 의 증가 된 뇌 노출 의 영향 은 크 지 않 음 을 나타낸다 ( 도 44 d ) .