최근 몇 년 간 의약 개발 프로그램 은 컴퓨터 를 이용 한 또는 구조 - 활성 관계 적 접근 법 ( structure - activity relationship approaches ) 을 통해 TLR 9 를 표적 으로 해 왔 다 . 그러나 , 소분 자 조절 자 ( small molecule modulator ) 에 결합 된 TLR 결정 구조 를 알 수 없 기 때문 에 제한 적 이 다 . 컴퓨터 를 이용 한 의약 개발 원리 는 수용체 의 활성 / 결합 부위 의 정확 한 정의 에 크 게 의존 하 며 , 실패 하 는 경우 도킹 결과 의 해석 이 매우 어려워진다 . 상동성 모델 링 또는 정량 구조 - 활성 관계 모델링 ( quantitative structure - activity relationship modeling , QSAR modeling ) 과 같 은 대안 적 접근 법 이 존재 하 지만 , 이러 한 접근 법 의 정확 성 은 여전히 논의 중 이 다 ( Sliwoski G , et al . ( 2014 ) Pharmacol Rev 66 ( 1 ) : 334 - 395 ) . 인간 TLR 9 의 구조 가 아직 확인 되 지 않 았 기 때문 에 , 본 발명자 들 은 말 의 TLR 9 구조 를 주형 으로 하 여 이 를 기반 으로 상동성 모델 을 제작 하 였 다 . 두 개 의 별도 의 리간드 결합 부위 를 정의 하 였 다 : site I 은 TLR 7 의 소분 자 결합 부위 와 중첩 되 고 , site II 는 CpG DNA 에 결합 한다 . 흥미 롭 게 도 , 예비 적 hit ( TIC 10 ) 는 site I 이 결합 포켓 으로 정의 된 도킹 라운드 에 속하 며 , 이 의 강력 한 유사 체인 TIC 10 - 7 은 site I 뿐 만 아니 라 TLR 9 의 5 ’- xCx DNA motif 에 결합 하 는 site Ia ( Ohto U , et al . ( 2018 ) Immunity 48 ( 4 ) : 649 - 658 e 644 ) 와 의 상호 작용 을 나타냈 다 . 최근 발견 된 TLR 8 의 소분 자 길항제 는 site I 에 더 가깝 지만 , site I 과 구별 되 는 위치 를 표적 으로 하 고 , 수용체 의 휴지 상태 ( resting state ) 를 안정 시키 는 것 으로 나타났 다 . 이 와 마찬가지 로 , 이전 SAR 연구 결과 는 작용 제 와 길항제 모두 유사 결합 부위 에 경쟁 하 여 TLR 7 과 TLR 8 에 대한 면역 조절 효과 를 발휘 할 수 있 음 을 나타냈 다 ( Salunke DB , et al . ( 2012 ) J Med Chem 55 ( 18 ) : 8137 - 8151 ) . 이러 한 사실 에 기초 할 때 , TIC 10 또는 TIC 10 - 7 의 TLR 7 또는 TLR 9 의 site I / Ia 에 대한 결합 은 매우 합리 적 인 것 으로 보인다 .