만성 B 형 간염 의 치료 1 . 서론 국내 B 형 간염 유병 률 이 높 고 대부분 유전자형 이 C 인 B 형 간염 바이러스 에 의해 감염 되 어 있 으며 다른 형 에 비해 HBeAg 혈청 전환 이 더디 고 간경변증 및 간암 으로 진행 이 빠르 며 인터페론 치료 효과 가 낮 고 항바이러스제 치료 후 재발 률 이 높 음 2 . 자연 경과 - HBV 감염 의 만성 화 는 주산기 감염 의 90 %, 유년기 감염 은 20 %, 성인기 감염 은 1 % 미만 - 만성 HBV 감염자 에서 HBsAg 혈청 소실 은 연간 0 . 5 - 2 % 빈도 로 나타나 며 예후 가 좋 으나 일부 환자 ( Occult HBV infection , Anti - HBc check ) 에서 는 간 질환 잔존 하 여 간암 생길 수 도 있 음 - 만성 B 형 간염 에서 간경 병증 으로 진행 하 는 비율 은 HBeAg 양성 환자 는 매년 2 - 6 %, HBeAg 음성 ( DNA level 높 은 경우 ) 환자 는 8 - 10 %- 간경 병증 의 진행 에 기여 하 는 인자 로 는 HBeAg 양성 기간 , 음주 습관 , HCV , HIV 중복 감염 , 높 은 HBV DNA ( 3 개월 간격 으로 보험 됨 ) , 유전자형 ( C > B ) - 간암 은 간경변증 이 없 는 HBV 보유자 는 매년 1 % 미만 , 간경변증 이 있 는 경우 매년 2 - 3 % 에서 발생 , 기여 인자 로 는 HCV , 간암 의 가족력 , 음주 습관 , 높 은 HBV 증식 , 유전자형 ( C > B ) , HBeAg 음성 변이 종 ( precore , core promotor ) , 비 만 , 당뇨 , 흡연 등 3 . 치료 목표 - 만성 B 형 간염 단계 에서 염증 을 완화 시켜 간경변증 , 간기능 상실 혹은 간암 으로 진행 하 는 것 을 방지 함 으로써 간 질환 에 의한 사망률 을 낮추 고 생존 률 을 향상 시키 는 것 - 실제 임상 에서 사용 되 는 대체 지표 는 ALT 의 정상 화 , 혈청 HBV DNA 의 감소 , HBeAg 의 혈청 소실 혹은 혈청 전환 , 조직 소견 의 호전 등 1 ) 만성 B 형 간염 의 초기 검사 - 병력 ( B 형 간염 및 간암 의 가족력 , 음 주력 및 약물 복용 력 포함 ) 및 신체 검사 - 혈액 검사 : CBC , platelet , AST / ALT , ALP , r - GTP , billirubin , albumin , PT - HBV 증식 표지자 : HBeAg / Anti - HBe , 혈청 HBV DNA 정량 검사 - 다른 간 질환 배제 를 위한 검사 : anti - HCV , anti - HIV ( 고위험 군 경우 ) - 감암 선별 검사 : 복부 초음파 , AFP 2 ) 항바이러스제 치료 전 모니터링 - ALT 정상 상한 치 를 남자 30 U / L , 여자 19 U / L 로 낮추 어야 한다는 주장 - 혈청 HBV DNA 는 주로 real - time PCR 법 을 사용 하 며 약 5 - 200 IU / mL 까지 검출 가능 ( 1 IU / mL 는 약 5 . 6 copies / mL 이 며 일반 적 으로 5 배 로 계산 ) ( 1 ) HBeAg 양성 만성 간염 ( HBV DNA >= 20 , 000 IU / mL ) - OT / PT 정상 인 경우 간기능 검사 를 2 - 6 개월 , HBeAg / anti - HBe 와 혈청 HBV DNA 를 6 - 12 개월 간격 으로 검사 할 것 을 고려 ( III ) - OT / PT 비 정상 인 경우 에 는 간기능 검사 를 1 - 3 개월 , HBeAg / anti - HBe 와 혈청 HBV DNA 를 2 - 6 개월 간격 으로 검사 할 것 을 고려 ( III ) ( 2 ) HBeAg 음성 만성 간염 ( HBV DNA >= 2 , 000 IU / mL ) - OT / PT 정상 인 경우 간기능 검사 를 2 - 6 개월 , HBeAg / anti - HBe 와 혈청 HBV DNA 를 6 - 12 개월 간격 으로 검사 할 것 을 고려 ( III ) - OT / PT 비 정상 인 경우 에 는 간기능 검사 를 1 - 3 개월 , HBeAg / anti - HBe 와 혈청 HBV DNA 를 2 - 6 개월 간격 으로 검사 할 것 을 고려 ( III ) ( 3 ) 대상 간경변증 ( HBeAg 양성 혹은 음성 ) 간기능 검사 를 1 - 3 개월 , HBeAg / anti - HBe 와 혈청 HBV DNA 를 2 - 6 개월 간격 으로 검사 할 것 을 고려 ( III ) ( 4 ) 비 대상 간경 병증 ( HBeAg 양성 혹은 음성 ) - 간기능 검사 를 1 - 3 개월 , HBeAg / anti - HBe 와 혈청 HBV DNA 를 2 - 6 개월 간격 으로 검사 할 것 을 고려 ( III ) - 항바이러스제 투여 고려 ( III ) 3 ) 항바이러스제 치료 중 모니터링 - 생화학 반응 ( biochemical response ) : 치료 로 ALT 가 정상 화 되 는 경우 - 바이러스 반응 ( virologic response ) : 혈청 HBV DNA 가 PCR 법 에 의해 검출 되 지 않 는 경우 - 혈청 반응 ( serologic response ) : HBeAg 혈청 소실 또는 혈청 전환 보이 는 경우 - 조직 반응 ( histologic response ) : 조직 활성 지표 가 치료 전 보다 2 점 이상 호전 되 고 , 섬유 화 가 악화 되 지 않 는 경우 - 일차 치료 실패 ( primary non - response ) : 항바이러스제 를 6 개월 투여 후 에 도 혈청 HBV DNA 가 치료 전 에 비해 1 / 100 미만 으로 감소 하 지 않 는 경우 - 권고 사항 : 항바이러스제 치료 중 에 는 간기능 검사 , HBeAg / anti - HBe 및 혈청 HBV DNA 를 1 - 3 개월 간격 으로 검사 할 것 을 고려 ( III ) , 항 바이러스 치료 중 HBeAg 이 혈청 소실 되 면 2 - 3 개월 후 재 확인 할 것 을 고려 ( III ) , 항바이러스제 치료 중 에 는 각 약제 의 부작용 에 대하 여 모니터링 할 것 을 권장 ( III ) 4 ) 항 바리 러스 제 치료 중 내성 바이러스 모니터링 - 바이러스 돌파 현상 ( virologic breakthrough ) : 항바이러스제 치료 중 바이러스 반응 에 도달 했 다가 이후 혈청 HBV DNA 가 최저치 에서 10 배 이상 증가 한 것 으로 정의 - 생화학 돌파 현상 ( biochemical breakthrough ) : 정상 화 된 ALT 가 다시 정상 상한 치 이상 으로 상승 하 는 경우 - 유전자형 내성 ( genotypic resistance ) 은 항바이러스제 에 대한 내성 을 보이 는 돌연변이 바이러스 가 환자 의 혈청 에서 발견 되 는 것 이 고 , 표현 형 내성 ( phenotypic resistance ) 은 발견 된 돌연변이 바이러스 의 약제 에 대한 감수성 저하 를 in vitro 검사 에서 확인 하 는 것 - 권고 사항 : 항바이러스제 치료 중 에 바이러스 돌파 현상 을 보이 면 환자 의 약제 순응 도 를 확인 하 고 내성 바이러스 검사 를 시행 한다 ( III ) 5 ) 항바이러스제 치료 후 모니터링 - 치료 반응 자 인 경우 치료 종료 후 1 년 간 은 간기능 검사 , HBeAg / anti - HBe 및 혈청 HBV DNA 를 1 - 3 개월 간격 으로 검사 할 것 을 고려 , 1 년 이 경과 한 후 에 는 3 - 6 개월 간격 으로 검사 하 여 재발 여부 를 관찰 할 것 을 고려 ( III ) - 치료 무반응 자 에서 는 간기능 악화 에 대비 하 여 1 - 3 개월 간격 으로 검사 할 것 을 고려 ( IIII ) - 간암 의 조기 발견 을 위해 복부 초음파 검사 와 AFP 정기 적 으로 ( 6 개월 ) 시행 할 것 을 고려 ( III ) 4 . 치료 대상 - 증식 B 형 간염 바이러스 보유자 는 치료 대상 이 아니 고 만성 B 형 간염 에서 는 간기능 이상 이 있 어도 HBeAg 혈청 전환 가능 성 이 있 고 일시 적 인 AST / ALT 증가 후 정상 AST / ALT 로 안정 되 는 경우 도 있 으므로 경과 관찰 후 항바이러스제 투여 여부 를 신중히 결정 ( III ) 1 ) HBeAg 양성 만성 간염 ; 혈청 HBV DNA >= 20 , 000 IU / mL 이 며 - OT / PT 가 정상 상한 치 의 2 배 이상 인 경우 HBeAg 혈청 전환 가능 성 이 있 는 경우 는 3 - 6 개월 경과 관찰 후 치료 여부 를 고려 ( III ) , 단 OT / PT 증가 와 함께 황달 이 발생 한 경우 는 즉각 치료 를 고려 ( III ) , 적합 한 약제 를 선택 하 여 치료 를 권장 ( I ) - OT / PT 가 정상 상한 치 의 2 배 미만 인 경우 추적 관찰 하 거나 필요 한 경우 간 생검 을 시행 하 여 중등 도 이상 의 염증 괴사 소견 이나 문맥 주변 부 섬유 화 이상 의 단계 를 보이 는 경우 치료 를 권장 ( I ) ( 2 ) HBeAg 음성 만성 간염 ; 혈청 HBV DNA >= 2 , 000 IU / mL 이 며 , - OT / PT 가 정상 상한 치 의 2 배 이상 인 경우 치료 를 권장 ( I ) - OT / PT 가 정상 상한 치 의 2 배 미만 인 경우 추적 관찰 하 거나 필요 한 경우 간 생검 을 시행 하 여 중등 도 이상 의 염증 괴사 소견 이나 문맥 주변 부 섬유 화 이상 의 단계 를 보인 는 경우 치료 를 권장 ( I ) ( 3 ) 대상 간경변증 ( HBeAg 양성 또는 음성 ) ; 혈청 HBV DNA >= 2 , 000 IU / mL 이 며 - OT / PT 정상 상한 치 이상 인 경우 치료 를 고려 ( II - 2 ) - OT / PT 가 정상 인 경우 환자 의 상태 에 따라 치료 를 고려 ( III ) ( 4 ) 비 대상 간경 병증 ( HBeAg 양성 또는 음성 ) ; 혈청 HBV DNA 양성 이 면 OT / PT 에 관계없이 치료 를 시작 하 며 간이식 을 고려 ( II - 3 ) 5 . 치료 약제 1 ) Interferon alpha - 역사 : 98 년 이전 까지 만성 B 형 간염 치료제 의 표준 - 방법 : 500 만 단위 매일 , 1000 만 단위 주 3 일 투여 , 치료 기간 4 ~ 6 개월 로 정해져 있 음 , 피하 또는 근육 투여 - 효과 : 치료 후 HBeAg 음전 률 30 ~ 40 %, HBsAg 음전 률 10 % 치료 후 반응 을 보인 환자 는 재발 이 적 음 젊 은 환자 경우 효과 적 ( DNA level ( 100 - 200 IU / L ) 높 은 경우 ) , 짧 은 유병 기간 , 여성 , wild type chronic hepatitis B ( not precore mutant ) , immunocompetence , lack of fibrosis on liver bx - 부작용 : flu like Sx , 우울증 , 신부전 , 심부전 , 탈모 , BM suppression , hypothyroidism - 기타 : interferon 무용 론 ( 감염 경 로 , 인종 차이 ) 2 ) Peg - interferon - 특징 : 신 청소 율 이 낮 으며 , 그 혈중 농도 가 오랜 기간 동안 유지 될 수 있 어 주 1 회 투여 - 효과 : interferon 보다 치료 효과 우수 - 방법 : 100 ㎍ ( 1 . 5 ㎍/ 체중 1 kg ) 주 1 회 24 주 - 부작용 : 상동 - 보험 : 만성 C 형 간염 에 만 적용 3 ) Lamivudine ( LND , Zeffix ) - 특징 : 경구 용 항바이러스제 들 은 복용 이 간편 하 고 , 부작 이 거의 없 음 HBV DNA 를 억제 하 는 면 에서 도 효과 가 우수 함 HBeAg 양성 인 상태 에서 는 HBV DNA 감소 , AST / ALT 감소 에 도달 하 였음에도 불구 하 고 약제 를 중단 하 였을 경우 에 는 다시 HBV DNA 가 증가 하 기 시작 HBeAg 음전 여부 와 상관 없이 평생 계속 약 을 복용 하 여야 한다는 일부 주장 복용 하 고 있 는 도중 에 HBV DNA 양 이 증가 하 고 AST / ALT 수치 가 증가 -> Lamivudine 을 계속 유지 하 는 것 이 더 이상 의미 가 없 음 . ( 약제 내성 ) YMDD 영역 의 아미노산 이 YIDD 혹은 YVDD 로 변화 하 면서 Lamivudine 과 HBV DNA 간 fitness 가 떨어지 게 되 는 것 이 내성 의 원인 - 효과 : 장기 치료 하 게 되 면 ( 평균 3 . 8 년 ) 생존 율 을 향상 시키 고 , 합병증 위험 감소 섬유 화 의 진행 정도 감소 , 간암 발생 저하 - 방법 : 1 일 1 회 100 mg , 소아 1 일 1 회 3 mg / kg - 부작용 : 거의 없 음 , 일시 적 으로 ALT 상승 - 내성 : 1 , 2 , 3 , 4 년 - 24 %, 42 %, 53 %, 70 % ALT 가 높 은 환자 가 내성 발생 률 이 높 은 이유 는 심한 간 의 염증 으로 간세포 의 turn over 가 활발 한 시기 에 는 새로운 간세포 가 YMDD 변이 형 바이러스 의 증식 공간 을 제공 하 기 때문 YMDD mutation 검사 후 내성 확인 , DNA 가 10 의 5 승 이상 두 번 상승 한 경우 ( 원래 는 10 배 이상 증가 하 는 경우 ) 4 ) Adefovir ( ADV , Hepsera ) - 효과 : HBeAg ( +) 투 여시 HBV DNA 수치 는 치료 전 대비 3 ~ 4 log 10 감소 치료 받 은 환자 의 약 반수 이상 ALT 호전 , 조직 소견 호전 , HBeAg 혈청 전환 률 상승 - 음전 률 ( 3 년 간 투 여시 ) - 1 년 12 %, 2 년 29 %, 3 년 43 % - 방법 : ADV 단독 요법 - 매일 10 mg 경구 투여 - 부작용 : 대체 적 으로 안전 - 주의 : 신 기능 을 모니터링 하 기 위해 혈중 Cr 정기 적 인 추적 관찰 - 내성 : 1 , 2 , 3 , 4 , 5 년 - 0 %, 3 %, 11 %, 18 %, 29 % 약제 내성 은 ADV 가 Lamivudine 보다 훨씬 적 음 - 보험 : Adefovir 을 초 치료 환자 에게 투약 할 경우 에 는 보험 적용 이 되 지 않 음 Lamivudine 내성 이 발생 된 환자 에게 구조 요법 으로 사용 ( 3 년 간 ) Lamivudien 과 Add on Tx 효과 적 이 라는 연구 결과 ( 보험 안 됨 ) 5 ) Entecavir ( ETV , Baraclude ) - 효과 : LVD 비교 연구 결과 48 주간 약제 치료 시 67 %, 36 % 2 년 후 , 80 %, 38 % 로 3 년 후 , 90 %( LVD 발표 되 지 않 음 ) 로 증가 LVD resistance 환자 를 대상 으로 Entecavir 를 투여 했 을 경우 resistance rate : 1 년 1 %, 2 년 9 %, 3 년 32 % 공복 시 복용 하 고 초 치료 시 0 . 5 mg / d , 라미 부 딘 내성 경우 1 mg / d 투여 - 내성 : 3 년 째 resistance rate 는 약 1 % 정도 로 추정 - 보험 : LVD 사용 후 HBV DNA ( -) 화 되 었 으나 , 2 회 이상 ( 통상 3 개월 간격 측정 ) HBV DNA ( +) 이 확인 되 는 바이러스 돌파 현상 을 보이 는 경우 또는 1 회 의 HBVDNA ( +) 와 B 형 간염 바이러스 약제 내성 유발 돌연변이 , HBV Drug resistance mutation ( 라미 부 딘 ) 검사 상 mutant 가 발현 되 는 경우 6 ) Clevudine ( Levovir ) - 우리 나라 환자 를 대상 으로 임상 시험 을 거친 국내 에서 개발 된 제품 - 한국인 은 만성 B 형 간염 환자 의 대부분 이 ( 99 % 이상 ) genotype C 임 - 약리 효과 : HBeAg ( +) 환자 대상 으로 6 개월 간 투 약군 과 위 약군 을 비교 하 였을 때 59 % vs 0 % , ALT 가 정상 화 된 비율 은 68 % VS 18 % 로 나타남 HBeAg ( -) 환자 에서 효과 적 , CCD DNA 억제 - 용량 은 30 mg / d - 부작용 으로 myopathy 있 음 7 ) Telbivudine ( TLV , Tyzeka ) - 라 미부 딘 과 비 교시 52 주 째 good virological response 비율 은 61 %, 32 % - ALT 정상 화 율 86 %, 63 %, HBeAg seroconversion rate 31 %, 22 % - GLOBE study 에서 라미 부 딘 보다 우수 - 약제 내성 은 52 주 후 4 . 4 %, 9 . 1 %, HBeAg ( -) 경우 2 . 7 %, 9 . 8 % - 용량 은 600 mg / d 6 . 투여 기간 1 ) HBeAg 양성 만성 간염 경구 항 바이러스 치료 기간 은 HBV DNA 소실 및 HBeAg 혈청 소실 또는 혈전 전화 이후 최소 1 년 이상 투여 권장 ( I ) 2 ) HBeAg 음성 만성 간염 경구 항바이러스제 치료 기간 은 명확히 확립 되 지 않 았 고 장기간 비증 식 상태 를 유지 할 수 있 을 때 까지 또는 HBsAg 이 혈청 소실 될 때 까지 투여 권장 ( I ) 3 ) 대상 간경변증 HBeAg 양성 환자 의 경우 HBeAg 혈청 소실 이 확인 되 고 추가 로 1 년 이상 투약 하 거나 HBeAg 음성 환자 는 HBsAg 혈청 소실 이 확인 되 경우 중단 고려 ( II - 3 ) 4 ) 비 대상 성 간경변증 및 간 이 식후 재발 환자 평생 투여 고려 ( II - 3 ) 5 ) 일차 치료 실패 적어도 6 개월 투여 후 혈청 HBV DNA 가 치료 전 에 비해 1 / 100 미만 으로 감소 한 경우 약제 변경 을 고려 ( III ) 1 ) 치료 대상 의 선정 : HBeAg 양성 , HBeAg 음성 으로 나누 지 않 고 HBV DNA > 2000 IU / mL 로 통일 2 ) 일차 무반응 과 부분 반응 의 정의 : 사용 한 약제 에 따라 구분 3 ) 부분 바이러스 반응 보이 는 경우 : 조기 에 다른 치료제 선택 # 치료 반응 의 정의 - 일차 무반응 “ 6 개월 째 2 log 10 IU / mL 감소 하 지 않 은 ” -> “ 3 개월 째 1 log 10 IU / mL 감소 하 지 않 은 ” : 조기 에 일차 무반응 을 정의 - 바이러스 반응 : 인터페론 치료 와 핵산 유도체 치료 에 따라 구분 하 여 현실 성 부여 -> 24 주 or 48 주 후 새로운 치료 전략 을 새우 도록 함 # 치료 전략 과 치료 모니터링 1 ) 페그 인터페론 - HBeAg 유무 와 무관 하 게 48 주 치료 - 일차 무반 응시 핵산 유사 체로 대체 2 ) 핵 산유 사체 - HBeAg 음성 환자 와 HBeAg 양성 환자 에서 혈청 전환 이 없 다면 장기간 의 치료 필요 - HbeAg 양성 : HBV DNA 음성 으로 유지 되 면서 HBeAg 혈청 전환 이 있 으면 12 개월 정도 더 투여 한 후 stop 고려 - but 간경변 환자 : HBeAg 혈청 전환 이 있 더라도 바이러스 증식 이 재발 하 면 비 대상 간경변 위험 이 있 으므로 , 치료 중단 하 지 않 고 HBsAg 소실 될 때 까지 치료 지속 - f / u : med stop 후 첫 6 개월 은 매 1 ~ 3 개월 마다 , 그 이후 에 는 매 3 ~ 6 개월 마다 추적 - 재발 : 내성 발현 이 없 다면 끊 기 전 과 같 은 치료 효과 기대 가능 - HbeAg 음성 : 언제 까지 치료 계속 할지 불 투명 하 지만 , HBsAg 이 소실 되 면 stop 고려 - 일차 무반 응시 ( 아 데포 비어 ( 10 ~ 20 %) 외 의 일차 치료 실패 드물 다 ) : 아 데포 비어 -> 테 노포 비어 or 엔 테 카 비어 - 부분 바이러스 반 응시 ( 모든 핵산 유도체 에서 가능 ) : 라미 부 딘 or 텔 비부 딘 -> 테 노포 비어 추가 or 엔터 카비 어 , 테 노포 비어 로 대체 - LAM 내 성시 치료 ( 2015 ) : 테 노포 비어 단독 또는 뉴클레오사이드 유사 체 에 테 노보 비어 를 병합 치료 를 권장 함 , 테 노포 비어 를 사용 할 수 없 는 경우 에 는 아 데포 비어 와 뉴클레오시드 유사 체의 병합 치료 를 고려 함 , 대상 성 간 기능 을 가진 환자 에서 는 라미 부 딘 을 중단 하 고 페그 인터페론 투여 를 고려 할 수 있 음 - ADV 내성 치료 ( 2015 ) : 테 노포 비어 단독 또는 테 노포 비어 와 엔 테 카 비어 병합 치료 를 고려 함 , 테 노포 비어 외 다른 뉴클레오시드 유사 체의 ( 엔 테 카 비어 이외 ) 병합 치료 를 고려 할 수 있 음 , 테 노포 비어 를 사용 할 수 없 는 경우 에 는 아 데포 비어 와 엔 테 카 비어 병합 치료 를 고려 할 수 있 음 - CLV , LdT 내성 치료 ( 2015 ) : 라미 부 딘 내성 에 준하 여 치료 할 수 있 음 - ETV , 다 약제 내성 치료 : 테 노포 비어 단독 또는 테 노포 비어 와 엔 테 카 비어 병합 치료 를 고려 함 , 테 노포 비어 를 사용 할 수 없 는 경우 에 는 아테 포 비어 와 엔 테 카 비어 병합 치료 를 고려 할 수 있 음 내성 환자 급여 기준 ( 2015 ) 내성 약제 치료 약제 단독 요법 병 용 요법 ETV 1 . 0 TDFLAM or CLV or LdTETV 0 . 5 ETV `. 0 + ADV or TDF 단독 내성 LAM 인 정인 정인정 CLV 인 정인 정인정 LdT 인 정인 정인정 ADV 인 정인정 인 정인정 다약 제 내성 ETV 0 . 5 인 정인정 ETV 1 . 0 인 정인정 ADV 인 정인정 ( 주 ) 인정 ( 주 ) LAD or CLV or LdT 내성 이후 발현 한 순차 내성 에 한 해 병 용 요법 인정 공유 하 기 글 요소