TfR - 결합 폴리펩티드 - Fab 융합 의 더 광범위 한 친화력 으로 PK 와 뇌 취입 간 의 상관 관계 를 더 평가 하 기 위하 여 , hTfR 결합 에 대한 더 광범위 한 범위 의 추가 융합 을 만들 었 다 . 인간 TfR 에 대한 CH 3 C . 35 . 23 : Ab 153 및 CH 3 C . 35 . 23 . 3 : Ab 153 융합 의 결합 친화력 은 차례 로 420 nM 및 1440 nM 이 었 다 . hTfR 정점 +/+ 녹 - 인 마우스 에게 상기 에서 기술 된 바 와 같이 투여 되 었 다 . 혈장 PK 및 뇌 PKPD 는 투여 - 후 1 , 4 , 7 , 및 10 일 시점 에 평가 되 었 다 . 상기 폴리펩티드 - Fab 융합 의 말초 PK 는 hTfR 친화력 - 의존 적 이 며 , 이때 더 큰 친화력 CH 3 C . 35 . 23 : Ab 153 융합 은 더 낮 은 친화력 CH 3 C . 35 . 23 . 3 : Ab 153 융합 과 비교 하 여 더 신속 한 제거 를 보였 다 ( 도 45 a ) . CH 3 C . 35 . 23 : Ab 153 및 CH 3 C . 35 . 23 . 3 : Ab 153 융합 은 모두 다 Ab 153 단독 과 비교 하 여 상당히 더 큰 뇌 노출 을 가졌 고 , CH 3 C . 35 . 23 : Ab 153 은 투여 후 1 - 일 시점 에 약 36 nM 을 획득 하 였 다 ( 도 45 b ) . 유사 한 혈장 농도 에 도 불구 하 고 , CH 3 C . 35 . 23 . 3 : Ab 153 융합 의 최대 뇌 취입 은 CH 3 . 35 . 23 : Ab 153 융합 보다 는 더 낮 았 고 , 이것 은 hTfR 에 대하 여 후자 융합 이 약 3 . 5 - 배 더 낮 은 친화력 때문 인 것 같 다 . 흥미 로운 것 은 , 더 낮 은 친화력 융합 은 10 일 시점 까지 더 지속 된 말초 노출 을 제공 하 였 기 때문 에 , 이 의 뇌 노출 은 또한 더 높 은 친화력 CH 3 C . 35 . 23 : Ab 153 융합 의 것 보다 더 높 았 다 . 이것 은 더 낮 은 친화력 TfR - 결합 폴리펩티드 - Fab 융합 에 대한 시간 이 지남 에 따라 더 낮 은 뇌 Cmax 그러나 더 지속 된 PK 의 교환 ( trade - off ) 을 예시 한다 . 항 - BACE 1 단독 과 비교 하 였을 때 , 항 - BACE 1 폴리펩티드 융합 이 투여 된 마우스 의 뇌 에서 상당 한 더 낮 은 농도 의 A β 40 이 관찰 되 었 다 ( 도 45 c ) . A β 40 감소 기간 은 시간 의 경과 에 따라 뇌 에서 huIgG 1 노출 수준 과 일치 하 였 다 ( 도 45 b ) . 인상깊 은 것 은 , CH 3 C . 35 : Ab 153 융합 이 투여 된 마우스 는 단일 투여 - 후 7 - 10 일 까지 연장 된 뇌 A β 40 감소 를 나타내 었 다 . 뇌 TfR 전체 수준 은 투여 - 후 1 일 시점 에서 Ab 153 대 CH 3 C . 35 : Ab 153 융합 을 투여 한 마우스 간 에 필적 하 였 다 ( 도 45 d ) . 이 들 데이터 과 함께 , TfR - 결합 폴리펩티드 융합 이 단일 투여 - 후 뇌 A β 40 을 상당히 감소 시키 기 위해 , 항 - BACE 1 의 뇌 노출 을 증가 시킬 수 있 음 을 입증 한다 .