구조 기반 약물 재배치 에 의한 이노시톨 폴리 포스 페이트 멀티 키나제 의 억제제 로서 항우울제 Vilazodone 의 식별 – Pimac – Biotech Investment Management Center 
 May 7 , 2019 April 7 , 2020 
 구조 기반 약물 재배치 에 의한 이노시톨 폴리 포스 페이트 멀티 키나제 의 억제제 로서 항우울제 Vilazodone 의 식별 
 Posted By : Arao 0 Comment 
 이노시톨 폴리 포스 페이트 멀티 키나제 ( IPMK ) 는 IP 3 및 IP 4 와 같 은 다중 IP 대사 산물 의 인산화 를 통해 이노시톨 포스 페이트 ( IP ) 의 생합 성 을 위해 요구 된다 . 성장 및 신진 대사 와 같 은 세포 신호 전달 사건 을 조절 하 기 위한 IPMK 의 촉매 작용 의 생물학 적 중요 성 이 광범위 하 게 연구 되 었 다 . 그러나 IPMK 를 억제 하 는 약리학 적 시약 은 아직 밝혀 지 지 않 았 다 . 우리 는 IPMK 억제제 로서 항우울제 인 빌라 조돈 을 확인 한 공개 적 으로 이용 가능 한 미국 식품 의 약국 승인 의약품 및 화학 물질 의 구조 기반 가상 스크리닝 을 사용 했 습니다 . 도킹 시뮬레이션 및 약전 분석 은 vilazodone 이 ATP 보다 IPMK 의 ATP 결합 촉매 영역 에 대해 더 높 은 친화력 을 가지 고 있 으며 vilazodone 이 시험관 내 에서 IPMK 의 IP 키나제 활동 을 억제 함 을 검증 했 습니다 . Vilazodone 과 NIH 3 T 3 - L 1 섬유 아 세포 의 배양 은 IP 4 수준 에 영향 을 미치 지 않 으면 서 IP 5 및 기타 고도 로 인산화 된 IP 의 세포 수준 을 감소 시켰 다 . 우리 는 vilazodone 치료 HCT 116 암 세포 에서 감소 된 Akt 인 산화 를 발견 . 이 들 데이터 는 IP 대사 및 Akt 활성 화 에서 IPMK - 의존 성 촉매 단계 에 대한 빌라 조돈 의 선택 적 세포 작용 을 분명히 나타낸다 . 총체 적 으로 , 본 발명자 들 의 데이터 는 세포질 IPMK 를 억제 하 는 방법 으로서 빌라 졸론 을 입증 하 고 , IPMK 에 의해 지배 되 는 생물학 적 및 병리학 적 과정 을 연구 하 고 표적 화 하 기 위한 귀중 한 약리학 적 제제 를 제공 한다 . 
 오랜 노력 에 도 불구 하 고 , IP ​​ 키나제 를 억제 하 기 위한 약리학 적 개입 의 발견 은 천천히 진행 된다 . IPMK 의 소분 자 억제제 를 찾 기 위해 컴퓨터 를 이용 한 가상 스크리닝 을 수행 했 습니다 . 본 발명자 들 은 시험 관내 및 세포 배양 둘 다 에서 IPMK 의 억제제 로서 FDA 승인 약물 인 빌라 졸론 을 확인 하 였 다 . Vilazodone 으로 처리 된 NIH 3 T 3 - L 1 섬유 아 세포 는 IP 5 및 IP 6 및 IP 7 과 같 은 다운 스트림 IP 대사 물 을 상당히 감소 시켰 다 . 세포질 IP 4 의 수준 은 빌라 조돈 에 의해 영향 을 받 지 않 았 다 . IPMK 및 기타 IP 3 키나제 가 IP 4 생산 에 관여 한다는 것 을 고려 할 때 , 빌라 조돈 처리 에 의한 IP 4 의 변화 는 다른 IP 3 K 가 아닌 IPMK 에 대한 선택 적 작용 을 시사 하 지 않 는다 . 중요 하 게 도 , IP 대사 에 대한 빌라 조돈 의 세포 효과 ( 예 를 들 어 , IP 5 , IP 6 , IP 7 의 특정 고갈 은 IP 4 는 아님 ) 는 IPMK - 고갈 된 마우스 섬유 아 세포 및 IPMK - 삭제 된 줄기 세포 로부터 보 고 된 표현 형 과 동일 하 며 , 선택 적 억제 효과 를 추가 로 지지 한다 IPMK 에 vilazodone 의 . 
 Vilazodone 은 원래 주요 우울 장애 치료 를 위한 요법 으로 사용 하 기 위해 FDA 에 의해 원래 승인 되 었 습니다 . 기계 적 으로 , 빌라 졸 돈 은 세로토닌 수송 체 를 억제 하 여 세로토닌 의 생체 이용 률 을 증가 시키 고 뇌 의 시냅스 에서 작용 기간 을 연장 시키 는 것 으로 알려져 있 다 . 우리 의 연구 결과 에 따르 면 , IPMK 및 IP 항상성 을 억제 하 는 Vilazodone 의 예상 치 못한 활동 은 Vilazodone 의 약리 작용 을 해석 하 는 데 중요 할 수 있 습니다 . 
 우리 의 데이터 는 제약 약물 vilazodone 이 IPMK 및 관련 IP 대사 의 기능 을 연구 하 는 데 유용 한 화합물 로 작용 할 수 있 음 을 시사 합니다 . 추가 연구 는 시험 관내 및 세포 에서 IPMK 의 PI 3 키나제 활성 에 대한 빌라 조돈 의 약리 작용 을 특성 화 할 필요 가 있 을 것 이 다 . IPMK 의 선택 적 이 고 강력 한 억제 를 위해 개선 된 약 동학 적 특성 을 갖 는 빌라 조돈 유사 체 를 개발 하 는 것 이 또한 유리 할 것 이 다 . 미래 의 연구 는 우리 의 제안 된 IPMK 결합 된 빌라 조돈 모델 구조 의 결합 특성 을 차세대 IPMK 또는 다른 IP 키나제 억제제 를 설계 하 기 위한 기초 로 사용 할 수 있 습니다 . 
 결론 적 으로 , IPMK 억제제 로서 빌 라 졸 돈 의 발견 은 IPMK 대사 의 중요 성 을 연구 하 기 위한 이용 가능 한 전략 을 크 게 증대 시키 고 유전 적 접근 법 을 보완 한다 . Vilazodone 은 포유 류 세포 에서 IP 5 및 기타 다운 스트림 IP 수준 을 빠르 게 고갈 시켜 IP 경로 를 정량 적 으로 동적 으로 조작 할 수 있 게 합니다 . 이것 은 궁극 적 으로 그것 이 제어 하 는 ​​ 분자 메커니즘 을 식별 하 는 데 기여 할 것 입니다 . 
 Exploring the Determinants of the Severity of Pedestrian Injuries by Pedestrian Age : A Case Study of Daegu Metropolitan City , South Korea .