인지 기능 장애 와 치매 의 진단 및 치료 - 한국 의 약 통신 
 인지 기능 장애 와 치매 의 진단 및 치료 
 한국 의 약통 신 417 호 한국 의 약 통신 l 승인 2019 . 07 . 04 06 : 00 : 00 
 경도 인지 장애 ( Mild cognitive impairment ) 와 치매 ( Dementia ) 의 진단 , 분류 및 증상 에 대해 간단히 살펴본 후 , Donepezil , Choline alfoscerate 등 과 같이 치료 에 사용 되 는 주요 약물 의 작용기 전 과 효과 에 대하 여 고찰 하 는 시간 을 가졌 다 . < 편집자 주 > 
 ▲ 단원 병원 최 석광 원장 
 인지 기능 장애 의 개요 
 최근 국내 설문 조사 결과 , 걸리 고 싶 지 않 은 질병 1 위 가 치매 로 조사 되 었 다 . 노화 가 진행 됨 에 따라 외모 를 비롯 해 많 은 부분 이 변화 하 지만 , 그 중 에서 도 가장 큰 두려움 의 대상 은 질병 과 인 지력 저하 일 것 이 다 . 
 인 지력 저하 , 즉 인지 기능 장애 는 기억 장애 , 언어 장애 , 시공간 능력 저하 , 지남력 장애 , 수행 능력 장애 를 포괄 하 고 있 으며 , 그 중 에서 도 기억력 장애 를 기준 으로 치매 ( Dementia ) 와 경도 인지 장애 ( Mild Cognitive Impairment , 이하 “ MCI ” ) , 가성 치매 ( Pseudo - dementia ) 로 구분 한다 . 
 치매 는 다시 일차 성 치매 , 이차성 치매 및 가역 적 치매 로 구분 되 며 , 일차 성 치매 의 대표 적 인 예 는 알츠하이머병 ( Alzheimer ’ s disease ) 이 다 . 이차성 치매 는 그 외 다른 원인 으로 발생 하 는 치매 로 , 혈관 성 으로 발생 하 는 뇌경색 성 치매 ( Multi - Infarct Dementia ) , 신경 계 질환 으로 발생 하 는 파킨슨병 ( Parkinson ’ s disease ) , 헌팅 톤 병 ( Huntington ’ s disease ) 등 이 해당 되 며 , 가역 적 치매 는 주로 알코올 성 치매 , 약물 유발 성 치매 , 종양 , AIDS , 매독 등 이 해당 된다 . 그 외 에 가성 치매 로 는 우울증 에 의한 치매 를 들 수 있 다 [ 그림 1 ] . 
 인 지력 은 노화 가 진행 됨 에 따라 당연히 저하 되 지만 , MCI 와 치매 에서 는 그 속도 차이 가 확연 하 게 드러난다 . 즉 , MCI 에서 는 비교 적 완만 한 속도 를 보이 지만 , 치매 로 발전 하 게 되 면 인 지력 이 급격 하 게 저하 된다 . 따라서 , MCI 는 기억력 저하 ( memory deterioration ) 증상 을 보이 는 치매 전 단계 ( pre - dementia stage ) 로써 , 정상 적 인 상태 와 치매 중간 단계 에 해당 하 며 , 일상 생활 이 가능 한 것 이 특징 이 다 ( 대한 치매 학회 , 치매 임상 적 접근 , 2006 ) . 
 가장 널리 알려진 Petersen 의 정의 에 따르 면 , MCI 는 연령 대 에 비해 약간 비 정상 적 인 기억력 감퇴 ( memory complaint ) 를 보이 고 , 일반 적 인 인지 기능 ( cognitive function ) 및 일상 생활 활동 ( activities of daily living , 이하 “ ADL ” ) 이 정상 적 이 며 , 치매 에 는 해당 하 지 않 는 상태 를 의미 한다 ( Petersen et al . 1999 , Arch Neurol ) . 
 인지 기능 장애 의 진단 및 분류 
 MCI 는 환자 의 증상 에 따라 진단 을 내리 므로 , 개인 적 특징 이나 연령 , 진단 하 는 의사 성향 에 따라 차이 가 있 을 수 있 다 . MCI 분류 및 진단 의 기준점 은 기억력 장애 ( memory impairment ) 유무 이 다 . 기억력 장애 가 있 다면 기억 성 MCI ( amnestic MCI ) 에 해당 하 고 , 다시 동반 증상 유무 에 따라 single domain 과 multiple domain 으로 나뉘 어 진다 . 기억력 장애 가 없 는 경우 비 기억 성 MCI ( non - amnestic MCI ) 에 해당 되 며 , 마찬가지 로 single domain 과 multiple domain 으로 분류 된다 . 
 기억 성 MCI 중 single domain 으로 는 우울증 과 알츠하이머병 이 꼽히 며 , multiple domain 에서 는 알츠하이머병 , 혈관 성 치매 및 우울증 이 해당 된다 . 비 기억 성 MCI single domain 의 경우 전두 측두엽 치매 ( frontotemporal dementia ) 가 , multiple domain 에 는 루이 바디 병 ( Lewy body disease ) 과 혈관 성 치매 가 해당 된다 ( Gauthier 2006 , ⓒ 2010 Elsevier ) . 
 [ 그림 2 ] 에서 도 확인 할 수 있 듯이 , MCI 가 1 년 안 에 알츠하이머병 으로 진행 될 수 있 는 확률 은 약 12 % 로 , 일반인 의 경우 인 1 ~ 2 % 에 비해 그 확률 이 매우 높 기 때문 에 그 진단 이 매우 중요 하 다 . ( Petersen et al . 1999 , Arch Neurol ) . 
 치매 의 진단 및 분류 
 치매 는 DSM - Ⅳ 에 따라 진단 한다 . 이 기준 에 따르 면 , 치매 는 단기 기억 또는 장기 기억 장애 가 반드시 있 어야 하 고 , 실어증 , 실행증 , 실인증 , 집행 기능 장애 중 적어도 한 가지 이상 의 장애 가 관찰 되 며 , 이러 한 장애 로 인하 여 이전 수준 에 비해 기능 이 저하 되 어 직업 적 업무 수행 이나 사회생활 에 장애 가 발생 해야 한다 . 이러 한 장애 는 섬망 ( delirium ) 이 아닌 상태 에서 발생 한다 . 
 치매 의 종류 는 대중 적 으로 널리 알려진 알츠하이머병 과 혈관 성 치매 뿐 만 아니 라 , 여러 가지 2 차 성 원인 으로 인해 발생 하 는 치매 등 이 있 으며 , 전체 치매 환자 중 알츠하이머병 이 차지 하 는 비율 은 약 50 % 이 고 , 혈관 성 치매 가 20 ~ 30 % 로 그 다음 순위 를 차지 하 고 있 다 . 또한 MCI 와 달리 , 치매 의 경우 인지 장애 ( cognitive impairment ) 및 ADL 의 저하 가 확인 되 며 , 행동 적 인 장애 또는 이상 소견 이 관찰 되 는 것 이 특징 이 다 ( 대한 치매 학회 , 치매 임상 적 접근 , 2006 ) . 
 알츠하이머병 은 β - 아밀로이드 단백질 ( β - amyloid ) 의 생 성 및 축 적 으로 인하 여 노인 성 반점 ( senile plaques ) 및 신경 섬유 덩어리 ( neurofibrillary tangles ) 가 형성 되 고 , 염증 반응 의 자극 이 일어나 며 , 지방 과산화 ( fat peroxidation ) 와 glutamate 의 과다 분비 로 인한 흥분 독성 ( excitotoxicity ) , 마지막 으로 세포 자연사 ( apoptosis ) 의 순서 로 진행 된다 ( 대한 치매 학회 , 치매 임상 적 접근 , 2006 ) . 
 알츠하이머병 에 대한 가설 에 따르 면 , [ 그림 3 ] 에서 확인 할 수 있 듯이 생체 표지자 ( biomarker ) 중 β - 아밀로이드 단백질 ( β - amyloid ) 의 변화 가 가장 먼저 발생 하 고 , 이후 Tau , MRI 상 확인 가능 한 해부학 적 변화 , 임상 적 증상 순 으로 변화 가 나타난다 ( Sperling et al . Azheimer ’ s & dementia , 2011 ) . 
 좀 더 자세히 살펴보 면 , β - 아밀로이드 단백질 은 노인 성 반점 의 중핵 ( senile plaque core ) 을 이루 고 , Tau 단백 의 응집 에 관여 한다 . Apo E ( E 2 , E 3 , E 4 ) 는 β - 아밀로이드 의 축적 을 억제 하 는데 , 그 중 E 4 는 이런 기능 이 적 어 동맥 경화 , 관상동맥 질환 , 허혈 성 뇌졸중 등 의 유병 률 을 증가 시키 므로 치매 로 발전 할 가능 성 이 높 아 진다 . 
 또한 , 축적 된 β - 아밀로이드 로 인한 신경 독성 때문 에 시냅스 의 기능 이상 ( synaptic dysfunction ) 과 Tau 매개 뉴런 손상 ( Tau - mediated neuronal injury ) 이 발생 한다 . 이 과정 에서 유발 된 콜린 성 뉴런 ( Cholinergic neuron ) 의 손상 으로 신경 전달 물질 인 acetylcholine 이 감소 하 게 되 고 , 이 로 인해 인지 기능 장애 가 발생 하 게 된다 . 
 혈관 성 치매 는 뇌혈관 질환 ( cerebrovascular disease ) , 특히 허혈 성 질환 ( ischemic disease ) , 출혈성 질환 ( hemorrhagic disease ) 또는 허혈 성 저 산소 뇌손상 ( ischemic hypoxic brain damage ) 에 의해 주로 발생 한다 ( 대한 치매 학회 , 치매 임상 적 접근 , 2006 ) . 
 혈관 성 치매 의 종류 는 크 게 다발 경색 치매 ( Multi - infarct dementia ) , 전략 뇌경색 치매 ( Strategic infarct dementia ) 및 피질 하 혈관 성 치매 ( Subcortical vascular dementia ) 로 나뉘 는데 , 이 중 다발 경색 치매 는 지속 적 인 대뇌 피질 ( cortex ) 의 경색 으로 인해 발생 하 고 , 인 지력 의 저하 가 단계 적 으로 이루어진다 . 
 전략 뇌경색 치매 의 경우 에 는 시상 ( thalamus ) 과 같이 인지 능력 에 영향 을 줄 수 있 는 부위 에 경색 이 발생 하 며 , 인 지력 이 급격 하 게 저하 된다 . 피질 하 혈관 성 치매 는 소동맥 질환 ( small vessel disease ) 로 인하 여 피질 하 부위 에서 경색 이 발생 하 는 것 으로 , 인 지력 의 저하 가 서서히 이루어지 는 것 이 일반 적 이 다 . 
 전뇌 동맥 부위 및 전두엽 과 인지 기능 장애 의 상관관계 
 이어서 , 뇌경색 이나 출혈 이 발생 했 을 때 인지 기능 장애 가 발생 할 수 있 는 대표 적 인 위치 인 전뇌 동맥 부위 ( anterior cerebral artery territory , ACA territory ) 및 전두엽 ( frontal lobe ) 에 대하 여 간략 하 게 살펴보 겠 다 . 
 보조 운동 영역 ( Supplementary motor area ) 은 움직임 을 계획 하 고 , 목적 지향 성 행동 을 시작 하 는 데 관여 하 는데 , 이 부위 에 문제 가 생기 면 실행증 ( apraxia ) 이나 일과성 초 피질 운동 성 실어증 ( transient transcortical motor aphasia ) 같 은 증상 이 있 을 수 있 다 . 
 전두엽 에서 가장 대표 적 인 역할 을 하 는 부위 인 전 전두엽 피질 ( prefrontal cortex ) 은 배외 측 전 전두엽 피질 ( dorsolateral prefrontal cortex ) 과 안와 전두 피질 ( orbitofrontal cortex ) 로 구성 되 어 있 다 . 전 두 회 ( frontal gyrus ) 의 전면 에 위치 한 배외 측 전 전두엽 피질 은 계획 , 문제 해결 및 학습 등 에 관여 하 는 부위 이 다 . 
 한편 , 안 와 회 ( orbital gyrus ) 에 위치 한 안와 전두 피질 은 억제 , 자제 및 사회 성 등 에 관여 한다 . 따라서 , 이러 한 부위 에 경색 이 생길 경우 흔히 행동 장애 가 발생 하 게 된다 . 
 언어 장애 의 경우 에 는 주로 대 상회 ( cingulate gyrus ) 전면 의 병변 으로 발생 하 는데 , 무의지증 ( abulia ) 이나 실어증 ( aphasia ) , 이해력 장애 와 같 은 증상 이 생기 거나 , 초 피질 운동 성 실어증 ( transcortical motor aphasia ) 와 유사 한 증상 이 유발 되 기 도 한다 . 
 뇌량 밑 전두엽 ( subcallosal gyrus ) 부위 에 병변 이 있 을 경우 에 는 기억 상 실증 ( amnesia ) 이 발생 할 수 있 어 문제 시 되 며 , 각회 ( angular gyrus ) 에 병변 이 생기 면 길 을 잘 잃 어 버리 는 증상 이 있 을 수 있 다 . 
 인지 기능 장애 의 약물 치료 요법 – 아세틸콜린 분해 억제제 
 치매 는 acetylcholine 분비 또는 흡수 의 저하 로 인해 acetylcholine 이 감소 하 여 유발 되 는 것 이 다 . acetylcholine 은 choline 과 acetyl coenzyme A 가 결합 된 후 choline acetyl - transferase 에 의해 생성 되 고 , 이후 신경 접합부 ( synaptic space ) 에서 acetylcholinesterase 에 의해 분해 된다 . 이러 한 과정 에서 acetylcholine 의 생성 과정 에 장애 가 발생 되 거나 , 과도 하 게 분해 될 경우 신경 접합부 에서 의 acetylcholine 의 저하 로 인해 기억 및 인 지력 의 장애 가 발생 하 는 것 이 다 . 
 따라서 , MCI 및 알츠하이머병 의 약물 치료 요법 에서 가장 중요 한 역할 을 하 는 물질 또한 acetylcholine 이 며 , 이 를 생성 하 는 약물 ( cholinergic precursor ) 또는 아세틸콜린 분해 억제제 ( acetyl - cholinesterase inhibitor ) 를 사용 하 는 경우 가 일반 적 이 다 . 
 보통 일차 적 인 약물 로 사용 되 는 것 은 아세틸콜린 분해 억제제 이 며 , 대표 적 인 약물 로 는 Donepezil , Rivastigmine 및 Galantamine 이 있 다 . 
 참고 로 , 이 차 적 인 선택 약물 로 많이 사용 되 는 Memantine 은 NMDA 수용체 길항제 ( NMDA receptor inhibitor ) 로서 , 아세틸콜린 분해 억제제 와 는 다른 작용기 전 을 가지 고 있 다 . 즉 , glutamate 로 인해 과 활성 화 된 NMDA 수용체 가 반복 적 인 칼슘 유입 ( calcium influx ) 과 뉴런 장애 ( neuronal dysfunction ) 를 유발 하 여 세포 사멸 에 이르 게 하 는데 , Memantine 이 이러 한 NMDA 수용체 의 과 활성 화 를 조절 하 여 신경 세포 를 보호 할 뿐 만 아니 라 , 행동 장애 , 공격성 등 과 같 은 BPSD ( behavioral and psychological symptoms of dementia ) 를 효과 적 으로 억제 할 수 있 다 . 
 아세틸콜린 분해 억제제 중 에서 도 대표 적 인 약물 은 Donepezil : 이 다 . Donepezil 은 경도 ~ 중증 치매 에 모두 적용 되 는 유일 한 약물 이 므로 일차 적 인 선택 약물 로 흔히 사용 된다 . 일 일 용량 은 5 ~ 23 mg 이 며 , 초 회량 5 mg 에서 시작 해서 이상 반응 발생 여부 를 확인 하 며 점점 증량 한다 . 간독 성 은 없 으며 , 반감기 는 70 시간 으로 상당히 긴 편 이 다 . 
 Rivastigmine : 은 두 번 째 로 많이 사용 되 는 약물 로 , acetylcholinesterase 와 butyryl - cholinesterase 를 동시 에 저해 한다 . 일 일 용량 은 3 ~ 12 mg 정도 이 며 , 초 회량 은 1 . 5 mg ( 1 일 2 회 복용 ) 이 다 . 반감기 가 약 2 시간 으로 짧 은 것 이 단점 이 다 . 
 Galantamine : 은 acetylcholinesterase 저해 와 동시 에 니코틴 수용체 의 시냅스 전 조절 제 로 작용 하 면서 효과 를 발현 한다 . 반감 기 는 5 ~ 7 시간 이 며 , 신장 장애 환자 에게 도 용량 조절 후 사용 가능 하 다는 점 이 장점 이 다 . 
 보험 급여 인정 기준 에 따르 면 , Donepezil 은 경증 , 중등 도 및 중증 치매 에 모두 사용 가능 하 고 , Galantamine 과 Rivastigmine 은 경증 및 중등 도 치매 에 만 사용 가능 하 다 . 또한 , Memantine 은 중증 치매 또는 행동 장애 등 을 예방 하 기 위하 여 , 중등 도 및 중증 치매 에서 사용 된다 . 
 인지 기능 장애 의 약물 치료 요법 – 아세틸콜린 생성 
 아세틸콜린 을 생성 하 는 약물 로 는 , Choline alfoscerate 와 Acetyl - L - carnitine 이 있 다 . Choline alfoscerate 는 acetylcholine 의 전구체 를 뇌 에 직접 공급 하 는 약물 로 , 우울증 이나 감정 및 행동 의 변화 에 도 도움 이 된다는 보고 가 있 다 . Acetyl - L - carnitine 은 Acetyl coenzyme A 의 전구체 로 작용 한다고 알려져 있 지만 , 정확 한 기전 은 아직 밝혀 지 지 않 았 다 . 
 경증 ~ 중등 도 알츠하이머병 환자 를 대상 으로 실시 한 Choline alfoscerate 의 효과 에 대한 임상 연구 ( 다기관 , 이중 눈가림 , 무작위 배정 ) 에 따르 면 , ADAS - Cog ( Alzheimer ’ s disease assessment scale - cognitive subscale ) 에 근거 하 여 측정 결과 위약 투 약군 에 비하 여 Choline alfoscerate 투 약군 이 훨씬 더 좋 은 효과 를 나타내 었 다 . MMSE ( Mini - mental state examination ) , GDS ( Global deterioration scale ) 측정 결과 또한 , Choline alfoscerate 투 약군 이 우월 한 효과 를 보이 는 것 이 확인 되 었 다 ( De Jesus Moreno Moreno M . Clin Ther . 2003 ) 
 노인 성 치매 , 특히 경증 ~ 중 등도 의 알츠하이머병 이 의심 되 는 환자 를 대상 으로 실시 한 Choline alfoscerate 와 Acetyl - L - carnitine 의 비교 연구 에서 는 , MMSE 측정 결과 및 기억력 ( memory function ) , 지연 회상 ( delayed recall ) 모두 Choline alfoscerate 투약 군 에서 결과 가 우월 했으며 , 그 유의성 이 인정 되 었 다 ( Drugs & Aging , 1993 ) . 
 가장 유명 한 연구 중 하나 인 ASCOMALVA ( Association between the cholinesterase inhibitor donepezil and the cholinergic precursor choline alfoscerate in Alzheimer ’ s disease ) 연구 에서 는 알츠하이머병 환자 를 대상 으로 2 년 의 추적 관찰 기간 동안 Donepezil 과 Choline alfoscerate 병 용 요법 과 Donepezil 단독 요법 을 비교 평가 하 였 는데 , 인지 평가 ( cognitive assessment ) 및 MMSE , ADAS - cog 모두 에서 병 용 요법 이 단독 요법 에 비해 우월 한 결과 를 보였 다 . 또한 BADL ( Basic ADL ) 과 IADL ( Instrumental ADL ) 에서 도 병 용 요법 의 유의 한 효과 가 인정 되 었 다 ( J Alzheimers Dis , 2014 ) . 
 다만 , 지난 5 월 9 일 식품 의 약 품안 전처 에서 는 Donepezil 의 경우 에 는 ‘ 혈관 성 치매 ’ 를 , Acetyl - L - carnitine 에서 는 ‘ 일차 적 퇴행 성 질환 ’ 을 적응증 에서 삭제 할 예정 이 라고 발표 하 였 다 . 따라서 , 보험 급여 가 적용 되 지 않 을 예정 이 므로 처방 시 주의 할 필요 가 있 겠 다 . 
 정 환모 교수 ( 칠석 의료 ) : Donepezil 이 적응증 에서 삭제 된다는 점 이 약제 선택 적 인 측면 에서 우려 된다 . 앞서 강의 에서 도 언급 되 었 다시피 , 혈관 성 치매 가 전체 치매 환자 중 약 20 % 에 달 한다는 점 을 고려 해 볼 때 , 이 부분 에 대한 추가 적 인 논의 가 필요 할 것 이 다 . Donepezil 은 현재 치매 에 가장 효과 적 인 약물 로 알려져 있 으며 , 혈관 성 치매 에 효과 가 전혀 없 다고 단정짓 기 는 어려울 것 같 다 . 
 좌장 ( 최 석광 원장 단원 병원 ) : Donepezil 의 적응증 에서 혈관 성 치매 가 제외 되 는 것 이 확정 되 었 는가 ? 
 이상헌 교수 ( 안산 고대 ) : Donepezil 은 경도 인지 장애 부터 사용 이 가능 하 여 널리 사용 되 고 있 으며 , 환자 에게 1 차 적 인 치료 약물 로 사용 하 는 경우 가 일반 적 이 다 . 따라서 학회 차원 에서 도 대응 방향 을 논의 중 인 것 으로 알 고 있 다 . 
 좌장 ( 최 석광 원장 단원 병원 ) : 개인 적 인 소견 으로 는 , 전두엽 피질 에 이상 소견 이 있 는 4 ~ 50 대 환자 에게서 과음 을 하 는 사람 이 다수 확인 되 고 있 다 . 이러 한 환자 들 이 추후 60 대 이상 이 되 었 을 때 치매 로 발전 하 는 비율 에 대한 통계 자료 나 논문 이 있 는지 궁금 하 다 . 
 이상헌 교수 ( 안산 고대 ) : 전두엽 기능 장애 의 경우 에 는 사회 적 으로 많 은 문제 를 야기 하 는 질환 이 다 . 단순히 기억 력 또는 인 지력 이 저하 되 는 알츠하이머병 에 비해 , 이 질환 은 행동 장애 를 일으키 는 경향 도 있 어 사고 로 연결 되 는 경우 가 많 다 . 말씀 하 신 대로 , 과음 을 하 는 사람 들 은 특히 이러 한 전두엽 기능 장애 가 발병 될 확률 이 높 고 , 치매 로 진행 될 확률 도 훨씬 높 은 것 으로 알 고 있 다 .